действующее вещество : etoposide;
1 мл 20 мг этопозида;
вспомогательные вещества : лимонная кислота, спирт бензиловый, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, этанол 96%.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор.
Антинеопластичес средства. Производные подофилотоксина.
Код АТХ L01C B01.
Фармакодинамика.
Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермента, разрезает ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G 2 -фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксина, он не вызывает накопления клеток на стадии метафазы.
Фармакокинетика.
Наблюдается значительная интериндивидуальний вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биекспоненцийний двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе - от 4 до 11:00. Этопозид относительно плохо проникает в СМЖ. Примерно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества выводится в течение 72 часов в виде неизмененной исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.
Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивной действием может усиливать угнетение костного мозга, вызванное этопозидом.
Этопозид может усиливать действие пероральных антикоагулянтов.
Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывания этопозида с белками плазмы крови.
Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.
Информация по применению этопозида в сочетании с препаратами, которые ингибируют активность фосфатазы (например, левамизола гидрохлорид), отсутствует.
Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, наоборот, связана с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.
Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МНС). Рекомендуется тщательное отслеживание ПВ.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и фатальных инфекций.
Потенциально благоприятные взаимодействия
При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий Етопозид «Эбеве» нельзя вводить неразбавленным.
Этопозид «Эбеве» можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должен превышать 0,4 мг / мл из-за риска образования осадка.
Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.
Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.
Если к терапии этопозидом проводилась лучевая и / или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.
При применении могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.
Препарат этопозид не рекомендуется применять у пациентов с количеством нейтрофилов 3 (1,5 × 10 9 / л) или с количеством тромбоцитов 3 (100 × 10 9 / л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Коррекция доз после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм 3 (0,5 × 10 9 / л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше по 25000 / мм 3 (25 × 10 9 / л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл / мин.
Развитие острой лейкемии, что может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, был зарегистрирован у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозид-содержащих препаратов.
Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, которые проходят терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.
Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000 / мм 3 , а тромбоцитов - менее 50000 / мм 3 (50 × 10 9 / л) лечение необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов> 4000 / мм 3 (4 × 10 9 / л ), тромбоцитов -> 100000 / мм 3 (100 × 10 9 / л)). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.
В редких случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида> 2000 мг / м 2 поверхности тела.
Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были указаны, но не описаны четко.
В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию епиподофилотоксинамы, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включали препаратов-епиподофилотоксинив, и с лейкемией, развивавшаяся de novo . Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию епиподофилотоксинамы, был короткий латентный период - медианный время для развития лейкемии был примерно 32 мес.
Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.
Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых является озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и понижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные или плазмозаменители, по выбору врача.
Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин.), Потому что гипотензия возможно побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций.
Во всех случаях, когда применение препарата этопозид избранное для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском побочных эффектов. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценки врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно и с должным оценке дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.
У некоторых пациентов отмечаются тошнота и рвота. Применение антиэметиков позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.
Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут иметь повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.
В 1 мл препарата Этопозид «Эбеве» содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг / м 2 пациент с площадью поверхности тела 1,6 м 2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам. Также этот факт должно приниматься во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, групп особого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.
Инъекции препарата етипозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержит полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопения и асцит.
Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт, может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.
Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.
Поскольку этопозид может оказать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.
Было продемонстрировано, что препарат Етопозид «Эбеве» физически и химически стабилен на протяжении 24 часов после открытия упаковки при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения, препарат следует применять сразу же после отбора из флакона. Если препарат не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал.
Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.
Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.
До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормления грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов не проводилось. Поскольку этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковое слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.
Этопозид «Эбеве» следует вводить только путем медленной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузии может возникнуть гипотензия.
Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг / мл (обычно не более 0,25 мг / мл). Затем разведенный раствор вводят путем инфузии продолжительностью не менее 30 минут.
Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.
Этопозид «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 60-120 мг / м 2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней подряд. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.
Дозирования этопозид имеет модифицироваться в соответствии с миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации, или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, может уменьшать резерв костного мозга.
Стоит начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов меньше за 1500 / мм 3 (1,5 × 10 9 / л), а количество тромбоцитов - по 100 000 / мм 3 (100 × 10 9 / л), кроме случаев падения показателей, вызванных новообразованиями.
Коррекция доз после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм 3 (0,5 × 10 9 / л) в течение 5 и более дней, или снижение является связанным с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является меньше 25000 / мм 3 (25 × 10 9 / л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл / мин.
Лечение пациентов пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенным ниже рекомендациям.
Дальнейшее дозирования должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Пока нет данных о оптимальной дозировки в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей достаточно не изучены.
Учитывая ограниченный опыт применения у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения Этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.
Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / 2 поверхности тела в течение трех дней привело тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектов и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы этопозида и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.
При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
Инфекции и инвазии
Лихорадка, сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии епиподофилотоксинамы была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших епиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III-го или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается.
Снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%).
Отмечались инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии и анемия.
Со стороны иммунной системы
Анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорные агентами (например, адреналином), ГКС, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями. Реакции анафилактического типа могут быть летальными.
В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата Этопозид «Эбеве».
Со стороны метаболизма
Гиперурикемия.
Со стороны нервной системы
Периферическая нейропатия; у некоторых пациентов отмечается действие на ЦНС.
Сообщалось о случаях судом (эпизодически связанные с аллергическими реакциями, симптомы нейротоксичности (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинез, головокружение, изменения вкуса, транзиторная корковое слепота.
Со стороны органа зрения
Неврит зрительного нерва.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Инфаркт миокарда, сердечные аритмии.
Со стороны сосудистой системы
Неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождает быстрое введение. При снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется. Артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные роковые реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз интерстициальный пневмонит / легочный фиброз. В некоторых случаях - пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, диарея, анорексия. Воспаление слизистых оболочек ротовой полости (включая стоматит и эзофагит), боль в животе, запор, дисфагия, дисгевзия
Со стороны пищеварительной системы
Повышение уровня печеночных ферментов (поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции).
Со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение. Бывают сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд. Был отмечен один случай возврата симптомов лучевой дерматит и один случай развития токсический эпидермальный некролиз; сообщалось о двух случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея.
Ниже описаны нежелательные явления, с указанием среднего уровня распространенности, полученного во время исследований монотерапии препаратом этопозид.
Системные нарушения и местные реакции
Отмеченные астения, общее недомогание
Возможна экстравазация (включая токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.
Гематологическая токсичность. Были зарегистрированы случаи миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Миелосупрессия часто имела дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день, и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после приема препарата, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается скорее введения по сравнению с пероральным.
Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили терапию препаратом этопозид, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.
Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечные токсичности препарата этопозид. Обычно эти симптомы корректировались антимиетичнимы препаратами. Также наблюдалась диарея.
Алопеция. Обратная алопеция часто приводила к полному полисиння, наблюдалась у многих пациентов, проходивших терапию препаратом этопозид.
Изменения кровяного давления.
Гипотензия. Были зарегистрированы случаи неустойчивой гипотензии, которая возникала после быстрого введения препарата етипозид, которая не была связана с изменениями в ЭКГ или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии препарата этопозид и / или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введения. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, которые были отложены во времени.
Гипертензия. В При терапии препаратом этопозид были зарегистрированы случаи возникновения гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.
Аллергические реакции. Реакции анафилактического типа также были зарегистрированы во время или сразу после введения препарата этопозид. Пока не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата.
Также были зарегистрированы случаи острой реакции с бронхоспазмом, приведших к летальному исходу.
метаболические осложнения
Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли (часто с летальным исходом) при терапии препаратом этопозид в сочетании с другими препаратами.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
Этопозид «Эбеве» не следует разводить буферными растворами с рН> 8, поскольку при этом может образовываться осадок.
Этопозид «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид «Эбеве» 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.
По 2,5 мл (50 мг), или по 5 мл (100 мг), или по 10 мл (200 мг) или по 20 мл (400 мг) во флаконе;
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.
По рецепту.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ.
EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /
Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria
Людям с нарушением зрения 