действующее вещество: иринотекан;
1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг
1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;
вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: светло-желтого цвета водный раствор без видимых частиц.
Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X19.
Фармакологические.
Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающий по своей активности иринотекан и более цитотоксическим, чем иринотекан, в отношении некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотекана или SN-38 повреждает одноцепочечной ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Было обнаружено, что эта цитотоксическое активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.
Кроме противоопухолевой активности иринотекана, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в подавлении ацетилхолинэстеразы.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.
Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана ( > 150 мг / м 2 ). Взаимосвязи между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.
Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учетом того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.
Фармакокинетика.
После введения иринотекана в дозе 100-750 мг / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазный плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс - 15 л / ч / м 2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 157 л / 2 . Период полувыведения во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.
Связывание с белками плазмы составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% для метаболита SN-38.
Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, 22% - с мочой.
Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемии (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг / м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнима с таковой при дозе 350 мг / м 2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.
Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время») неизмененном иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичности (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.
Лечение распространенного колоректального рака:
В сочетании с цетуксимабом Иритеро применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста, пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.
В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Иритеро применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.
В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иритеро примен как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.
В случае комбинированного применения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином см. дополнительно противопоказания, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.
При приготовлении и введении Иритеро следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.
Приготовление раствора для внутривенных инфузий.
Приготовления раствора для инфузий необходимо осуществлять в асептических условиях!
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после открытия.
Следуя асептических условий, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует затем тщательно перемешать, вращая флакон вручную.
Если после растворения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.
С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь, однако время не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 ° С.
Уничтожения.
Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, которые применяются к цитотоксическим препаратам.
Взаимодействие между иринотекана и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключена. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.
Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYРЗА (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к уменьшению эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижение фармакодинамического эффекта. Следует с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцируют ферменты, по меньшей мере за неделю до начала лечения иринотеканом.
Было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 росла на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»).
Зверобой (Hypericum perforatum).
В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг / м 2 поверхности тела вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение 5-фторурацила / фолиевой кислоты в комбинированной терапии с иринотеканом не изменяет фармакокинетику последнего.
Атазанавира сульфат.
Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора СYРЗА4 и UGT1A1, может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачи должны принимать это во внимание, когда назначают комбинацию указанных препаратов.
Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов
У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.
Одновременное применение запрещено
Вакцины против желтой лихорадки: риск летального генерализованной реакции на вакцину.
Одновременное применение не рекомендуется
Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск системного, возможно летального, заболевания (например инфекций). Этот риск повышается у пациентов, иммунитет которых подавлен главным заболеванием. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину (полиомиелит).
Фенитоин: риск обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.
Лекарственные средства, одновременное применение которых требует осторожности
Циклоспорин, такролимус: чрезмерное угнетение иммунитета с риском пролиферации лимфоцитов.
Не существует доказательств влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот.
Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.
Применять Иритеро следует исключительно в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.
Учитывая характер и частоту побочных эффектов, в следующих случаях Иритеро нужно назначать только в случае, если ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:
При применении Иритеро качестве монотерапии схема дозирования составляет 1 раз в 3 недели. Однако схема дозирования 1 раз в неделю возможна для пациентов, которые требуют дальнейшего тщательного наблюдения или имеющих риск возникновения тяжелой нейтропении.
Поздняя диарея.
Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения Иритеро и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.
В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥ 2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в случае сопутствующей нейтропении.
При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить обильное питье, содержащий электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейной терапию.
Рекомендуемая противодиарейными терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2:00). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.
При диарее, сопровождающаяся нейтропенией (количество нейтрофилов
Кроме антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая гидратации) диарея, продолжающаяся более 48 часов несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.
Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже наблюдалась в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Иритеро. Рекомендуемая доза - 125 мг / м 2 , которую вводят путем инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего 2 недели перерыв.
У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.
Гематология.
Во время лечения препаратом Иритеро рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (температура> 38 ºC и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / м 3 ), необходимо срочно лечить в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.
Пациентам, имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении Иритеро рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить анализ крови.
Печеночная недостаточность.
Исследование функции печени необходимы перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Тошнота и рвота.
Перед каждым введением препарата Иритеро рекомендуется профилактическое лечение противорвотные средства. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей необходимо срочно госпитализировать.
Острый холинергический симптом.
При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если нет противопоказаний к такому лечению.
Следует быть осторожными относительно пациентов с бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Иритеро.
Со стороны дыхательной системы.
Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсических по легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.
Экстравазация.
Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.
Пациенты пожилого возраста.
Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы препарата Иритеро для этой группы пациентов.
Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.
Пациентов не следует лечить препаратом Иритеро до полного устранения кишечной непроходимости.
Пациенты с нарушением функции почек.
Исследования в этой группе пациентов не проводились.
Со стороны сердца.
После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (таких как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).
Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.
Применение живых или живых аттенуированных (ослабленных) вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (включая иринотекан) иммунитетом может привести к тяжелым, в т.ч. летальных инфекций. Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентов, получающих иринотекан. Убиты или инактивированные вакцины могут быть применены, однако ответ на эти вакцины может быть снижена.
Функциональное состояние.
У пациентов с плохим функциональным состоянием риск побочных эффектов при применении иринотекана. Специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы онкологии (СОГО) следует соблюдать в соответствии с выбранным режимом дозирования. Пациентам с функциональным статусом 3 и 4 иринотекана противопоказано. В случае применения иринотекана / 5-фторурацила или 5-фторурацила / лейковорина в ходе сравнительных клинических исследований показатели госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболии, прекращение первого цикла лечения и раннего летального исхода были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами с статусом 0 и 1.
Рак желудка.
У больных раком желудка возрастает риск миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении иринотеканом. Для лечения таких пациентов следует применять более низкие стартовые дозы препарата.
Лучевая терапия.
Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов возможные особые рекомендации по дозировке.
Другие факторы.
Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Во время применения препарата и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.
Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.
Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
Период беременности.
Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иритеро в период беременности, за исключением необходимости.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения. Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.
Период кормления грудью.
Меченый 14 С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Иритеро кормления грудью следует прекратить.
Влияние на репродуктивную функцию.
Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы случаи негативного влияния иринотекана на репродуктивную функцию у потомства.
Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иритеро и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.
Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.
Рекомендуемые дозы.
В качестве монотерапии препарат Иритеро обычно следует назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которые нуждаются в более тщательном наблюдении или относятся к группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, может быть приемлема еженедельная схема применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) рекомендуемая доза составляет 350 мг / м 2поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения) : эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические»): иринотекан и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м 2 поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.
Коррекция дозы.
Иритеро следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.
В начале следующего введения путем инфузии дозу Иритеро и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии.
Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.
При развитии таких побочных реакций дозу препарата Иритеро и / или 5-ФУ следует уменьшить на 15-20%:
Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м 2 поверхности тела 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения.
Лечение препаратом Иритеро необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.
Пациенты с нарушением функции печени.
Монотерапия.
Информация по применению препарата Иритеро в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.
Применять Иритеро пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).
Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.
Были получены сообщения о передозировке, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение для того, чтобы предотвратить дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.
Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).
Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.
При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.
Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.
Часто, побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.
Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.
Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Часто, побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.
О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м 2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали иринотекан в сочетании с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м 2поверхности тела.
Желудочно-кишечного тракта.
Отсроченная диарея.
Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иритеро.
Обезвоживания.
Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Случаи развития запоров, связанных с применением иринотекана и / или лоперамида, наблюдались со следующей частотой:
Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.
Со стороны системы крови.
Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.
Инфекции и инвазии.
У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.
Острый холинергический синдром.
Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии, и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии иринотекана. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением иринотекана не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.
Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.
При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Алопеции обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.
Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.
Со стороны костно-мышечной системы.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, и парестезии.
Результаты лабораторных исследований.
При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.
В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).
При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.
Расстройства нервной системы.
В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением иринотекана.
Клинические исследования.
Иринотекана оценивали в 3 исследованиях с участием 304 пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки, после курса лечения, основанный на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связанные с применением лекарственного средства. В этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), что известны эффектами иринотекана. В других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.
81 пациент (26,6%) был госпитализирован из-за развития реакций, расценены как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея (с тошнотой и / или рвотой или без), нейтропения / лейкопения (с диареей и / или лихорадкой или без), а также тошнота и / или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозы иринотекана осуществлялась основываясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациентов (4,3%) прекратили иринотекана за развития побочных реакций.
В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных случая (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной отмены иринотекана у 8% пациентов.
Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сосудов.
Побочные реакции 3 или 4 степени, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях по схемам дозирования 1 раз в неделю или на 1 раз в 3 недели (N = 620), перечисленные в таблицах ниже.
В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакции, связанные с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции 1- 4 степеней по NCI, встречающихся в более чем 10% участников, или явления 3-4 степени по NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями является ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.
Послерегистрационного наблюдения.
После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.
Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.
В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.
Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.
У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.
У пациентов, получавших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.
Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.
Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т.е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».
По 2 мл (40 мг) или по 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Гетера Лабза ЛИМИТЕД / HETERO LABS LIMITED.
Юнит-V и, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.
Людям с нарушением зрения 