действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;
1 таблетка содержит амлодипина бесилат 6,94 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг аторвастатина кальция тригидрата 10,85 мг, что эквивалентно аторвастатина 10 мг
вспомогательные вещества: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадри ИИ Белый 85F28751: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль 3000, титана диоксид (Е 171), тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и кодом продукта «CDT» и «051» - с другой.
Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10B X03.
Фармакодинамика.
Кадует 5/10 имеет двойной механизм действия; действие амлодипина как дигидропиридинового антагониста кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) и действие угнетение аторвастатина ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипиновий компонент препарата Кадует 5/10 подавляет трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Аторвастатиновий компонент является мощным селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, конвертирует 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А в мевалонат - предшественник стеролов, в том числе и холестерина.
Для препарата Кадует 5/10 не наблюдалось модификации влияния амлодипина на систолическое артериальное давление по сравнению с монотерапией амлодипином.
Аналогично для препарата Кадует 5/10 не наблюдалось модификации влияния аторвастатина на холестерин ЛПНП по сравнению с монотерапией аторвастатином.
Англо-скандинавское исследование результатов заболеваний сердца (ASCOT) - рандомизированное, с 2 х 2 факторным дизайном исследования для сравнения двух гипотензивных режимов всего в 19257 пациентов (группа снижения артериального давления - ASCOT-BPLA) и для исследования влияния добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо в 10305 пациентов (группа снижения липидов - ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных нападениях.
Влияние аторвастатина на летальные и нелетальных коронарные приступы оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ASCOT-LLA) в 10305 гипертензивных пациентов в возрасте 40-79 лет без предварительного инфаркта миокарда или лечения стенокардии и с уровнями общего холестерина (ОХ) ≤6,5 ммоль / л (251 мг / дл). Все пациенты имели не менее 3 из таких предварительно определенных факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥55 лет), курение, диабет, ранняя ишемическая болезнь сердца (ИБС) в анамнезе ближайших родственников, З: ЛПВП ≥6, заболевания периферических сосудов , гипертрофия левого желудочка, предварительное цереброваскулярные нарушения, специфические аномалии ЭКГ, протеинурия / альбуминурия.
Пациентов лечили с применением гипотензивных режимов на основе амлодипина (5-10 мг) или атенолола (50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного артериального давления (АД) (<140/90 мм рт. Ст. У пациентов без диабета, <130/80 мм рт. Ст. У пациентов с диабетом) в амлодипиновий группе можно было добавлять периндоприл (4-8 мг), а в группе атенолола - бендрофлуметиазид калия (1,25-2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS (4-8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 пациенты получали амлодипин и 2584 пациенты получали атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 пациенты получали амлодипин и 2583 пациенты получали атенолол).
Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальной ИБС и нелетального ИМ на 53% (95% доверительный интервал 31 - 68%, p <0,0001) по сравнению с амлодипин + плацебо, 39% (95% доверительный интервал 8 - 59%, p <0,016) по сравнению с атенолол + аторвастатин.
Артериальное давление существенно снижался при обоих режимах лечения и значительно больше для режима на основе амлодипин + аторвастатин, чем для режима на основе атенолол + аторвастатин (в соответствии -26,5 / -15,6 мм рт. Ст против -24,7 / -13 6 мм рт. ст.). Значение р для различий между этими двумя группами 0,0036 (для СКТ) и <0,0001 (для ДКТ).
Исследование антигипертензивного и гиполипидемические лечения для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT) .
Для сравнения эффективности амлодипина или лизиноприла с эффективностью хлорталидону как терапии первой линии у пациентов с гипертензией от слабого до умеренного степени тяжести были проведено рандомизированное двойное слепое исследование «антигипертензивных и гиполипидемических лечения для предотвращения сердечных приступов» (ALLHAT).
Всего 33357 гипертензивных пациентов в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели по меньшей мере один дополнительный фактор риска ИБС, включая: предварительный инфаркт миокарда или инсульт (менее чем за 6 месяцев до включения в исследование) или задокументировано другое атеросклеротическое ССЗ (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%) , холестерин ЛПВП
Первичный конечной точкой была совокупность летальной ИБС или нелетального инфаркта миокарда. В группе амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидону (ВР 0,98, 95% ДИ [0,90-1,07] p = 0,65).
Среди вторичных конечных точек:
Исследование не показало преимущества какого-то препарата по первичной конечной точки; апостериорный анализ результатов показал, что амлодипин снижает количество летальных ИБС и нелетальных инфарктов миокарда главной конечной точки и летальность по всем причинам вторичной главной конечной точки в той же мере, что и хлорталидон.
В исследовании «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина» (SPARCL) в 4731 пациента, которые в предыдущие 6 месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (TIA) и не имели в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС), было оценено влияние 80 мг аторвастатина ежедневно или плацебо на инсульт. 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21-92 года (средний возраст 63 года), на этапе включения имели средний уровень ЛПНП 133 мг / дл (3,4 ммоль / л). Средний уровень холестерина ЛПНП был 73 мг / дл (1,9 ммоль / л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг / дл (3,3 ммоль / л) в течение лечения плацебо. Медианное наблюдения - 4,9 года.
80 мг аторвастатина снижали риск первичной конечной точки летального или нелетального инсульта на 15% (ВР 0,85; 95% ДИ, 0,72-1,00; p = 0,05 или 0,84; 95% ДИ, 0,71 0,99; p = 0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа) по сравнению с плацебо. Смертность от всех причин составила 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.
В ретроспективном анализе 80 мг аторвастатина снижали частоту ишемического приступа (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, p = 0,01) и повышали частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, p = 0,02) по сравнению с плацебо.
Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с предыдущим геморрагическим инсультом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ВР 4,06; 95% ДИ, 0,84-19,57), а риск ишемического нападения для этих групп был похож (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ВР 1,64; 95% ДИ, 0,27-9,82).
Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с предыдущим лакунарным инфарктом (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; ВР 4,99; 95% ДИ, 1,71-14,61), но снижался также риск ишемического приступа у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; ВР 0,76; 95% ДИ, 0,57-1,02). Возможно, риск инсульта возрастал у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, получавших 80 мг / сут аторвастатина.
Летальность по всем причинам составила 15,6% (7/45) для аторвастатина против 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом. Летальность по всем причинам составляла 10,9% (77/708) для аторвастатина против 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом.
Фармакокинетика.
Данные для препарата Кадует 5/10 .
После приема наблюдались два четких пики плазменных концентраций. Первый, в пределах от 1 до 2:00 после приема, обусловленный аторвастатина; второй, между 6 и 12:00 после приема, обусловленный амлодипином. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина с препарата Кадует 5/10 несущественно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина.
На биодоступность амлодипина с лекарственного средства Кадует 5/10 не влиял прием препарата после еды. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина с препарата Кадует 5/10 примерно на 32% и 11% соответственно, по оценкам C max и AUC, аналогичные снижение плазменных концентраций после еды наблюдались для аторвастатина без снижения воздействия на холестерин ЛПНП (см. Ниже) .
Данные для амлодипина.
Всасывания. После приема терапевтических доз только амлодипина, всасывания привело к появлению пика плазменной концентрации в пределах 6-12 часов после приема препарата. По оценкам, биодоступность находилась в пределах от 64 до 80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л / кг. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи.
Распределение. Исследование амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) конвертируется в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма.
Экскреция. Вывод амлодипина из плазмы является двухфазным процессом с конечным периодом полувыведения около 30-50 часов. Плазменные уровни стабильного состояния достигались после 7-8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводилось 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов.
Данные для аторвастатина.
Всасывания. Аторвастатин быстро всасывается, максимальная плазменная концентрация достигается в пределах от 1 до 2:00. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) примерно 12%, а системная биодоступность для подавления ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным клиренсом в желудочно-кишечном слизистой оболочке и / или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания примерно на 25% и 9% соответственно, по оценкам C max и AUC, снижение холестерина ЛПНП подобное, независимо от того, аторвастатин принимать с пищей или без нее. Плазменные концентрации аторвастатина ниже (примерно на 30% для С max и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним приемом. Однако снижение холестерина ЛПНП такое же, независимо от времени суток приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина примерно 381 литр. Более 95% аторвастатина связывается с белками плазмы.
Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Подавление in vitro ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно такому же угнетению аторвастатина. Примерно 70% ингибиторной активности в отношении циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма. Однако этот препарат, очевидно, не испытывает значительную желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина из плазмы у людей составляет примерно 14 часов, а период полувыведения ингибиторной активности для ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После приема аторвастатина с мочой выделяется менее 2% дозы.
Данные по амлодипина и аторвастатина в специальных популяциях.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме подобный как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых людей. Клиренс амлодипина проявляет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и периода полувыведения у пациентов пожилого возраста. Рост AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким, как ожидалось для пациентов исследуемой возрастной группы.
Плазменные концентрации аторвастатина в здоровых субъектов пожилого возраста (старше 65 лет) были выше (примерно на 40% для C max и 30% для AUC), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные позволяют предположить большее снижение уровня ЛПНП в популяции людей пожилого возраста по сравнению с молодыми взрослыми людьми при любой дозе аторвастатина.
Дети. Фармакокинетические данные для популяции детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются от концентраций в плазме у мужчин (примерно на 20% выше для С max и на 10% меньше для AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клинических различий в воздействии на липиды для мужчин и женщин.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет существенно на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.
В исследованиях с применением аторвастатина почечная недостаточность не влияла на плазменную концентрацию аторвастатина или снижения холестерина ЛПНП, таким образом, для пациентов с почечной дисфункцией нет необходимости корректировать дозу аторвастатина.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью снижен клиренс амлодипина, что приводит к росту AUC примерно на 40-60%. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) заметно повышается (примерно 16-кратно для C max и 11-кратно для AUC).
Полиморфизм SLCO1B1. Метаболизм всех ингибиторов HMG-CoA редуктаз в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением экспозиции аторвастатина (AUC), в 2,4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение усвоения печенью аторвастатина также возможно в данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестен.
Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда в соответствии с действующими рекомендациями по лечению считается уместным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина.
В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других нефармакологических мероприятий.
Нельзя применять беременным женщинам; женщинам, которые планируют беременность, или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие контрацептивные средства.
* Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.
Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом.
Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется при одновременном применении этих препаратов. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на C max аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (ДИ 90% [109-127%]).
Исследования лекарственного взаимодействия препарата Кадует 5/10 с другими препаратами не проводили, хотя были проведены исследования по отдельно взятым амлодипиновим и аторвастатиновим компонентами, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином.
Несовместимые (нерекомендованных) комбинации.
Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипина.
В результате экстраполяции пришли к выводу, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинации, требующие осторожности.
Баклофен: усиление антигипертензивного действия. В случае необходимости - мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.
Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение плазменных концентраций амлодипина, что приводит к повышенному риску возникновения гипотензии. Клинический смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.
Одновременное применение суточной дозы дилтиазема 180 мг амлодипина 5 мг у пациентов пожилого возраста с АГ (от 69 до 87 лет) приводило к 57% повышение системного влияния амлодипина (22% повышение AUC). Хотя клиническая значимость этих результатов неопределенная, фармакокинетические изменения могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста.
Индукторы CYP3A4: нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин.
Одновременное применение индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, зверобой продырявленный) может снизить концентрацию амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.
Гипотензивное действие амлодипина усиливает действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Такролимус.
Существует риск повышения концентраций такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не описан. Чтобы избежать токсического действия препарата, необходимо регулярно проводить мониторинг плазменных концентраций такролимуса при одновременном применении амлодипина. Таким пациентам может потребоваться корректировка дозы такролимуса.
Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Комбинации, которые следует учитывать.
α 1 -блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозином): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: повышение гипотензивного действия через дополнительные побочные эффекты.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности ( in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать отрицательный инотропный эффект бета блокаторов). Лечение бета-блокаторами может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при избыточном гемодинамики реперкусии.
Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержанию воды и натрия).
Другие протигипертензивни средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (бета-блокаторами, блокаторами ангиотензин II, диуретики, ингибиторы АПФ) может повысить гипотензивный эффект амлодипина.
Лечение тринитрат , нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует внимательного рассмотрения.
Силденафил: одноразовая доза 100 мг силденафила при гипертонической болезни не влияла на фармакокинетику амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов был свой независимый гипотензивный эффект.
Циклоспорин: исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводили на здоровых добровольцах и в других категориях пациентов, за исключением пациентов с трансплантацией почки. У таких пациентов наблюдалось изменчивое увеличение минимальных концентраций циклоспорина (в среднем от 0% до 40%). Необходимо регулярно проводить мониторинг уровня концентраций циклоспорина при применении у пациентов с пересадкой почки. Таким пациентам может потребоваться корректировка дозы циклоспорина.
Исследование взаимодействия лекарственных средств также показали, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия / магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Влияние лекарственных средств, которые применяют вместе с аторвастатина.
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных протеинов, например транспортера печеночного поглощения OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4, или транспортных протеинов может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном введении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые имеют потенциал по причинение миопатии, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб (см. Раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP3A4.
Сильные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительно увеличенной концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и конкретную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдин, стирипентолу, кетоконазол, вориконазола, итраконазола, позаконазол и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Когда невозможно избежать одновременного назначения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть снижение начальной и максимальной дозы аторвастатина, а также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол): могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). При комбинированном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивают влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводили. Как амиодарон, так и верапамил ингибируют действие CYP3A4 и их одновременное назначение с аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 нужно рассмотреть уменьшение максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала или после коррекции дозы ингибитора.
Индукторы CYP3A4.
Одновременное назначение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Через двойной механизм взаимодействия рифампина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирования транспортера печеночного поглощения OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку отложено введение аторвастатина после введения рифампина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на аторвастатин в гепатоцитах неизвестный, и, если невозможно избежать одновременного назначения, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.
Ингибиторы транспортного протеина.
Ингибиторы транспортных протеинов (например циклоспорин) могут усиливать системное влияние аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования транспортеров печеночного поглощения на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если невозможно избежать одновременного назначения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).
Гемфиброзил / производные фибриновой кислоты.
Применение фибратов в монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может возрастать при одновременном назначении производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного назначения, следует использовать малейшую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).
Эзетимиб.
Применение эзетимиба в качестве монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих явлений может возрастать при одновременном назначении эзетимиба и аторвастатина.
Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Холестипол.
При одновременном применении холестипола с аторвастатином уровень концентрации аторвастатина в плазме крови и его активных метаболитов был ниже (примерно на 25%). Однако влияние на липиды был большим при одновременном применении аторвастатина и холестипола сравнению с таковым при монотерапии каждым из этих препаратов.
Фусидова кислота.
Исследование взаимодействия аторвастатина с фусидовою кислотой не проводили. В послерегистрационных исследованиях при одновременном применении аторвастатина с фусидовою кислотой сообщалось о развитии явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза, так же, как и с другими статинами. Механизм этого взаимодействия неизвестно. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов и временно прекратить прием аторвастатина.
Колхицин.
Несмотря на то, что исследования по установлению взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, было зафиксировано несколько случаев возникновения миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином. Необходимо соблюдать осторожность при применении этих препаратов одновременно.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.
Дигоксин.
При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина стойкая концентрация дигоксина несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
Оральные контрацептивы.
Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами привело к увеличению концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин.
Во время клинического исследования пациентов, принимающих длительную терапию варфарином, ежедневное применение 80 мг аторвастатина одновременно с варфарином повлекло незначительное (1,7 секунды) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток ввода, вернулось к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, нужно определять протромбиновое время до начала и довольно часто после начала лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного ПВ его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового. Если меняется доза аторвастатина или прекращается его применения, необходимо повторить такую же процедуру. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями ПВ у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Таблица 1.
Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4. Прием одной 240 мл стакана грейпфрутового сока также привел к снижению площади под кривой на 20,4% для активного орто-гидроксиметаболита. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличили площадь под кривой аторвастатина в 2,5 раза и площадь под кривой активных (аторвастатина и метаболитов)
^ Общая эквивалентная активность аторвастатина
Увеличение показано как «↑», уменьшение - как «↓»
Таблица 2.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно
& Данные, представленные в% виде, показывают разницу относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0% = отсутствие изменений).
Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительный или не показало влияния на клиренс феназона.
Сердечная недостаточность.
Пациентам с сердечной недостаточностью следует назначать с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) частота возникновения отека легких у пациентов, леченных амлодипином, была выше, чем у пациентов, принимавших плацебо (см. «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых осложнений и летальности.
Влияние на печень.
Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, наводят на мысль о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.
Период полувыведения амлодипина пролонгированный и выше у пациентов с нарушением функции печени, рекомендации по дозирования не исследовались.
Если содержатся повышении уровня АЛТ или АСТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН), лечение необходимо прекратить.
Из-за наличия аторвастатинового компонента Кадует 5/10 необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, с печеночной недостаточностью и / или заболеванием печени в анамнезе.
Влияние на скелетные мышцы.
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгия, миозит и миопатии, что иногда могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (> 10- кратной ВМН), миоглобинемия и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.
При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статинами, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами риска к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. Ниже).
Перед лечением.
Пациентам со склонностью к рабдомиолиза Кадует 5/10 необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих ситуациях:
В таких ситуациях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и рекомендуется вести клинический мониторинг.
Если на начальном этапе уровне КФК значительно повышены (> 5-кратной ВГН), начинать лечение нельзя.
Измерение КФК.
Нельзя измерять КФК (КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии каких-либо другой причине возможного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (> 5-кратной ВГН), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровне КФК, что в 5 раз превышают ВМН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.
Во время лечения.
Пациентов следует попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судороги мышц или слабость по непонятным причинам, особенно если они сопровождаются слабостью или повышением температуры.
Если такие симптомы возникают, когда пациенты получают лечение, необходимо измерить их уровне КФК. Если окажется, что эти уровни значительно повышены (> 5-кратной ВГН), лечение необходимо прекратить.
Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращения лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают пятикратной ВМН.
Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадует 5/10 при тщательном мониторинге.
Если выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (> 10 х ВГН) или если диагностировано или подозревается наличие рабдомиолиза, лечения Кадует 5/10 необходимо прекратить.
Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.
Одновременное лечение другими лекарственными средствами.
Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, когда Кадует 5/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как: крепкие ингибиторы CYP3A4 или транспортного протеина (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин , делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, например ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дуранавир и др.). При одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, боцепревир, эритромицина, ниацина, эзетимиба, колхицина, телапревир или комбинации типранавир / ритонавир риск миопатии также может увеличиваться. Если возможно, вместо этих лекарственных средств следует рассмотреть альтернативные (не взаимодействующие) схемы лечения. Сообщалось о единичных случаях иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения статинами, в том числе аторвастатина. Иммуноопосредованных некротизирующая миопатия имеет следующие клинические характеристики: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются даже после прекращения лечения статинами. Когда одновременно с препаратом Кадует 5/10 необходимо применять эти лекарственные средства, преимущества и риски одновременного лечения следует тщательно взвесить и рекомендуется надлежащий клинический мониторинг таких пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ). Комбинация аторвастатина и фусидовои кислоты не рекомендуется. Во время лечения фусидовою кислотой может возникнуть необходимость временного прекращения применения аторвастатина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL).
При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (TIA), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, изначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на время включения в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс рисков и положительных эффектов 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Интерстициальное заболевание легких.
Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. Раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышка, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.
Сахарный диабет.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и в некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызвать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам нужно проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Кадует 5/10 противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. Раздел «Противопоказания»).
Беременность.
Безопасность применения беременным женщинам исследовалась. Контролируемых исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Применение аторвастатина в период беременности может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно отмены гиполипидемических средств в период беременности оказывает незначительное влияние на удаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Препарат следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено, что женщина не беременна.
При обнаружении беременности во время лечения прием препарата Кадует 5/10 необходимо прекратить.
Кормление грудью .
Неизвестно, проникает амлодипин и аторвастатин (или их метаболиты) в грудное молоко. Через потенциальный риск возникновения тяжелых побочных реакций женщинам, которые применяют Кадует 5/10, следует воздерживаться от кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).
Фертильность.
Сообщалось об обратных биохимические изменения в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинический опыт применения амлодипина относительно потенциального влияния на фертильность недостаточен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проведена ни одного исследования для выяснения влияния препарата Кадует 5/10 на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Аторвастатиновий компонент препарата Кадует 5/10 имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.
Однако на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата Кадует 5/10 при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения, головной боли, усталости, тошноты.
Кадует 5/10 предназначен для перорального применения.
Начальная доза составляет 5 мг / 10 мг один раз в сутки.
Если пациент нуждается в более эффективного контроля артериального давления, можно принимать 10 мг / 10 мг 1 раз в сутки.
Дозы препарата можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.
Кадует 5/10 можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статинами.
Пациенты с почечной недостаточностью для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью Кадует 5/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.
Пациенты пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Кадует 5/10 для детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять Кадует 5/10 этой категории пациентов.
Фармакокинетические данные по применению детям отсутствуют.
Информация о передозировке препаратом Кадует 5/10 людей отсутствует.
Для амлодипина опыт в намеренном передозировки людей ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации и существует вероятность возникновения рефлекторной тахикардии. Отмечалось возникновения длительной системной гипотензии, которая могла привести к шоку с последующим летальным исходом. Любая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной кардиологической терапии. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять вазоконстриктор. Амлодипин не подвергается диализу.
Специфическое лечение для передозировки аторвастатина отсутствует. Если произошло передозировки, пациента нужно лечить симптоматично и в случае необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Необходим мониторинг функции печени и уровней КФК. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови не ожидается, что гемодиализ существенно улучшит клиренс аторвастатина.
Кадует 5/10 был оценен безопасности в 1092 пациентов, леченных от сопутствующих гипертензии и дислипидемии в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадует 5/10 не наблюдалось никаких побочных эффектов, свойственных этой комбинации. Нежелательные явления были ограничены явлениями, о которых сообщалось ранее для амлодипина и / или аторвастатина (приведены ниже соответствующие таблицы нежелательных явлений).
В ходе контролируемых клинических исследований прекращения лечения вследствие нежелательных клинических явлений или вследствие аномальных результатов лабораторных исследований было необходимо только для 5,1% пациентов, лечившихся амлодипином в комбинации с аторвастатином, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные явления, такие, согласно системными органами классов и частотой MedDRA, проявляются отдельно для амлодипина и аторвастатина.
Очень часто: ³ 1/10, частые от ³ 1/100 до <1/10, нечасто от ³ 1/1000 до <1/100, редко: от ³ 1/1000 до <1/100, редкие < 1/10000, неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
* - Сообщалось о случаях сахарного диабета при применении определенных статинов: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м 2 , повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе) .
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ /
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /
Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.
Людям с нарушением зрения 