действующее вещество: pembrolizumab;
1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумабу;
1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумабу.
Вспомогательные речовиниL-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующая, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частиц, рН 5,2-5,8.
Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.
Код АТХ L01X C18.
Фармакологические.
Механизм действия .
Препарат Китруда ® является гуманизированным моноклональное антитело, что связывается с рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1 - это негативный регулятор активности Т-клеток, участвует в контроле иммунного ответа Т-клеток. Китруда ® потенцирует ответ Т-клеток, включая противоопухолевые реакции, блокируя связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются в клетках, которые представляют собой антиген, и могут экспрессироваться опухолями или другими клетками в опухолевом микросреде.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика пембролизумабу изучалась в 2993 пациентов с метастатической или нерезектабельных меланомой, немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) или карциномой, получавших препарат в дозах от 1 до 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели.
Абсорбция.
Пембролизумаб вводится внутривенно, и поэтому его биодоступность быстрой и полной.
Распределение.
Согласно ограниченного экстраваскулярные распределения, объем распределения пембролизумабу в равновесном состоянии незначительный (~ 7,5 л, коэффициент вариаций [CV]: 20%). Как и предполагалось для антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы крови специфическим способом.
Метаболизм.
Пембролизумаб катаболизируется неспецифическими путями; метаболизм не участвует в клиренсе препарата.
Вывод.
Системный клиренс пембролизумабу составляет примерно 0,2 л / сутки (CV 37%); конечный период полувыведения (t ½) - примерно 25 дней (CV 38%).
Линейность / нелинейность.
Экспозиция пембролизумабу, выраженная максимальной концентрацией (C max ) или площади под кривой зависимости «концентрация - время» (AUC) увеличивается дозопропорцийно в пределах диапазона эффективных доз. При применении повторных доз клиренс пембролизумабу не зависит от времени, и системная кумуляции примерно в 2,1 раза выше при введении 1 раз в 3 недели. Равновесные концентрации пембролизумабу достигаются до 18 недели; средняя минимальная концентрация (C min ) до 18 недели составляет примерно 21 мкг / мл при применении по схеме 2 мг / кг 1 раз в 3 недели.
Отдельные группы пациентов.
Влияние различных ковариатив на фармакокинетику пембролизумабу оценивался в популяционном фармакокинетического анализа. Клиренс пембролизумабу рос с увеличением массы тела отклонения экспозиции регулировались введением препарата в дозах, рассчитывались мг / кг. Факторы, которые не имели клинически значимого влияния на клиренс пембролизумабу: возраст (диапазон от 15 до 94 лет), пол, раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести, нарушение функции печени легкой степени тяжести и опухолевое нагрузки.
Нарушение функции почек . В популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено клинически значимых различий клиренса пембролизумабу у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение пембролизумабу не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Нарушение функции печени . В популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено клинически значимых различий клиренса пембролизумабу у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (как определено по критериям дисфункции печени Национального института онкологии США; n = 269) по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Применение пембролизумабу не изучали у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести.
Данные доклинических исследований.
Безопасность пембролизумабу оценивалась в 1 и 6-месячном исследовании токсичности повторных доз у животных, которым внутривенно вводили дозы 6, 40 и 200 мг / кг 1 раз в неделю в 1-месячном исследовании и 1 раз в 2 недели в 6-месячном исследовании с дальнейшей 4-месячным перерывом в лечении. Результатов, которые должны токсикологическую значимость, не получено; уровень, при котором не наблюдалось побочных реакций (NOAEL), в обоих исследованиях составлял ≥200 мг / кг, что в 19 раз превышает экспозицию у человека при применении максимальных доз, изученных клинически (10 мг / кг).
Исследования репродуктивной токсичности пембролизумабу у животных не проводились. Считается, что метаболизм, опосредованный PD-1 / PD-L1, способствует сохранению толерантности у плода в период беременности. Блокада PD-L1 в модели на беременных животных продемонстрировала нарушение толерантности у плода и привела к увеличению потерь эмбрионов.
Исследование фертильности у животных, которым применяли пембролизумаб не проводились. Не было заметного влияния на фертильность самцов и самок животных по результатам 1- и 6-месячного исследований токсичности многократных доз однако многие животные в этих исследованиях не были половозрелыми.
Препарат Китруда ® показан взрослым:
- в качестве монотерапии поздних стадий меланомы (нерезектабельных или метастатической)
Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любой вспомогательного вещества препарата (см. Раздел «Состав»).
Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения с помощью катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидается.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическом активность и эффективность пембролизумабу. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумабу для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
Оценка статуса PD-L1.
При оценке PD-L статуса опухоли важно выбрать валидированного и надежную методику с целью минимизации получения ошибочно отрицательных или ошибочно положительных результатов.
Побочные реакции, связанные с иммунной системой.
Большинство побочных реакций, связанных с иммунной системой, возникали во время лечения пембролизумабом, были обратимыми и исчезали при прекращении приема пембролизумабу, назначении кортикостероидов и / или поддерживающей терапии. Иммунозависимыми побочные реакции также возникали после введения последней дозы пембролизумабу. Иммунозависимыми реакции могут возникать одновременно со стороны нескольких систем организма.
При подозрении на иммунозависимыми побочной реакции следует провести соответствующее обследование для подтверждения этиологии или исключения других причин. Учитывая степень тяжести побочных реакций, следует отменить введение пембролизумабу и назначить кортикостероиды. После ослабления реакции в ≤1 степени нужно постепенно снижать дозу кортикостероидов и продолжать в течение, как минимум, 1 месяца. На основании ограниченных данных клинических исследований, пациентам с иммунозависимыми побочными реакциями, которые не контролируются ГКС, можно рассмотреть вопрос о применении других системных иммуносупрессоров.
Можно восстановить применения пембролизумабу в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда ® , если сохраняется ≤1 степень тяжести побочных реакций, а дозу ГКС была снижена до ≤ 10 мг в сутки (преднизона или эквивалента).
Пембролизумаб следует полностью отменить при повторном возникновении любой иммунозависимыми побочной реакции 3 степени или иммунозависимыми побочной реакции токсичности 4 степени, кроме ендокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Иммунозависимыми пневмонит.
О пневмонит, в т.ч. летальный сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов о симптомах пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенографию и исключить другие причины развития осложнения. Нужно назначить кортикостероиды при осложнениях степени ≥ 2 (начальная доза 1-2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы) при пневмоните 2 степени тяжести следует временно отменить пембролизумаб и окончательно прекратить введение препарата при пневмонии 3 степени, 4 степени или рецидива пневмонита 2 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Иммунозависимыми колит.
У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о развитии колита. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов о симптомах колита и исключить другие причины развития колита. Следует назначить кортикостероиды при осложнениях ≥2 степени тяжести (начальная доза составляет 1-2 мг / кг / сут преднизона (или эквивалента) с последующим постепенным снижением дозы) временно отменить пембролизумаб при колите 2 или 3 степени, и окончательно прекратить введение препарата при колите 4 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо учитывать возможный риск гастроинтестинальной перфорации.
Иммунозависимыми гепатит.
У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о развитии гепатита (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов об изменениях функции печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и когда показано на основании клинической оценки) и симптомов гепатита, а также исключить другие причины развития гепатита. Нужно назначить кортикостероиды (начальная доза составляет 0,5-1 мг / кг / сут при осложнениях 2 степени тяжести и 1-2 мг / кг / сут при осложнениях ≥3 степени преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы) и на основе степени повышения уровней ферментов печени следует временно отменить или окончательно прекратить введение пембролизумабу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Иммунозависимыми нефрит.
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нефрите (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов об изменениях функции почек и исключить другие причины нарушения функции почек. Нужно назначить кортикостероиды при осложнениях ≥2 степени (начальная доза составляет 1-2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы) и на основе степени повышение уровня креатинина следует временно отменить пембролизумаб при нефрите 2 степени тяжести или окончательно отменить прием препарата при нефрите 3 или 4 степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Иммунозависимыми эндокринопатиями.
Во время лечения пембролизумабом наблюдались тяжелые эндокринопатии, включая гипофизит, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз.
Может будет необходимым проведение длительной гормонозаместительной терапии в случае возникновения иммунозависимыми эндокринопатии.
У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о гипофизит (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать состояние пациентов о симптомах гипофизит (включая гипофункцию гипофиза и вторичную недостаточность коры надпочечников) и исключить другие причины развития гипофизит. Нужно назначить кортикостероиды для лечения вторичной недостаточности коры надпочечников и другую гормональную терапию (если клинически показано) следует временно прекратить введение пембролизумабу при симптоматическом гипофизит к достижению контроля за состоянием с помощью гормонозаместительной терапии. Можно рассмотреть вопрос о продлении применения пембролизумабу после уменьшения дозы ГКС (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать гипофизарную функцию и уровни гормонов для обеспечения соответствующей гормонозаместительной терапии.
О сахарный диабет 1 типа , включая диабетический кетоацидоз, сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. Требуется введение инсулина при сахарном диабете 1 типа и временном прекращении лечения пембролизумабом в случае гипергликемии 3 степени до достижения регуляции метаболизма (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Об нарушения функции щитовидной железы , включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, которые могут возникнуть в любое время в течение лечения, сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб. Поэтому необходимо наблюдать за состоянием пациентов об изменениях в функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически во время лечения и когда показано на основании клинической оценки) и симптомов нарушения ее функции. Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прекращения лечения и без кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Необходимо прекратить применение пембролизумабу при степени ≥3 до достижения степени ≤1 гипертиреоза. Для пациентов с начальной степенью гипертиреоза 3 или 4 после его снижения до ≤2 степени, если необходимо, можно рассмотреть продолжения курса лечения пембролизумабом после уменьшения дозы ГКС (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Необходимо контролировать функцию щитовидной железы и гормональные уровни для обеспечения соответствующей гормонозависимой терапии.
Кожные реакции
Иммунозависимыми кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Китруда ® . Пациенты должны находиться под наблюдением при подозрении на иммунозависимыми побочные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Китруда ® и кортикостероидов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕN), в т.ч. летальные, было зарегистрировано у пациентов, получавших препарат Китруда ® . В случае симптомов SJS или TEN приостановить применение препарата Китруда ® и направлять пациента на специализированную помощь для оценки состояния и лечения. Если SJS или TEN подтверждается, окончательно прекратить применение препарата Китруда ® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Другие иммунозависимыми побочные реакции.
Клинически значимые иммунозависимыми побочные реакции, о которых сообщалось при лечении пациентов пембролизумабом: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия и парциальные судороги, возникающие у пациентов с очагами воспаления в паренхиме мозга ( см. раздел «Побочные реакции»).
Значимые иммунозависимыми побочные реакции, включая тяжелые побочные реакции, в т.ч. с летальным исходом, были зарегистрированы в постмаркетинговых или клинических исследованиях.
В соответствии со степенью тяжести побочных реакций, следует прекратить введение пембролизумабу и назначить кортикостероиды.
Можно восстановить введение пембролизумабу в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда ® , если побочная реакция остается ≤1 степени тяжести и дозу ГКС (преднизона или эквивалента) был уменьшен до ≤10 мг в сутки.
Пембролизумаб следует полностью отменить при повторном возникновении любой иммунозависимыми побочной реакции 3 степени или иммунозависимыми побочной реакции токсичности 4 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
В пострегистрационных период сообщалось о полном отторжения трансплантата органа у пациентов, получивших препарат Китруда ® . Лечение препаратом Китруда ® может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда ® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
Реакции, связанные с проведением инфузии
Тяжелые реакции, связанные с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксии, были зарегистрированы у пациентов, получавших пембролизумаб (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций необходимо прекратить инфузию и отменить препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с реакциями легкой и средней степени тяжести, связанными с проведением инфузии, можно продолжать терапию пембролизумабом при условии проведения тщательного мониторинга; возможна премедикация антипиретиками или антигистаминными препаратами.
Пациенты, исключены из клинических исследований
Был исключен из клинических исследований пациентов с: активными метастазами в ЦНС показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG PS) ≥2; инфекцией ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С; активным системным аутоиммунным заболеванием; интерстициальным заболеванием легких; ранее перенесенной пневмонией, требует системной ГКС терапии тяжелой формой гиперчувствительности к другому моноклонального антитела в анамнезе текущей иммуносупрессивной терапией; наличием в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных реакций, связанных с лечением ипилимумабом, определенными как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, что требует лечения кортикостероидами (> 10 мг / сут преднизона или эквивалент) продолжительностью более 12 недель. Пациенты с активными инфекциями были исключены из клинических исследований; до начала лечения пембролизумабом инфекцию нужно вылечить. Пациенты с активными инфекциями, возникали в течение курса лечения пембролизумабом, получали соответствующее лечение. Пациенты с клинически значимыми почечными (креатинин> 1,5 ВГН) или печеночными (билирубин> 1,5хВМН, АЛТ, АСТ> 2,5хВМН при отсутствии метастаз в печень) нарушениями не включались в клинические исследования, поэтому очень мало данных по пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
После тщательного анализа потенциального повышенного риска, таким пациентам можно назначать пембролизумаб с соответствующим консервативным лечением.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время курса лечения пембролизумабом и, как минимум, в течение 4 месяцев после получения последней дозы пембролизумабу.
беременность
Данные по применению пембролизумабу беременным женщинам отсутствуют. Исследование репродуктивной функции на животных, которым применяли пембролизумаб, не проводились; однако в модели блокады сигнализации PD-L1 у беременных животных продемонстрировано нарушение переносимости у плода и увеличение количества эмбрионов, которые погибли. Эти результаты указывают на потенциальный риск (связан с механизмом действия) отрицательного влияния на плод, включая повышение частоты спонтанных абортов или мертворождений, при применении пембролизумабу в период беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер; поэтому, будучи IgG4, пембролизумаб может передаваться от матери к плоду. Пембролизумаб не следует назначать в период беременности, кроме случаев клинической необходимости для женщины.
кормление грудью
Неизвестно, выделяется пембролизумаб с грудным молоком. Поскольку антитела могут проникать в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене пембролизумабу, учитывая пользу грудного вскармливания для младенца и пользу курса лечения пембролизумабом для женщины.
фертильность
Нет клинических данных о возможном влиянии пембролизумабу на фертильность. В 1- и 6-месячных исследованиях токсичности многократных доз не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самцов и самок животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумабу сообщалось о том.
Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.
Тесты на PD-L1 у пациентов с НМРЛ
Пациентам с немелкоклеточным раком легких следует подбирать курс лечения, исходя из экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированного тестом.
дозировка
Препарат Китруда ® следует вводить инфузионно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели.
Рекомендуемая доза Китруда ® составляет:
Лечение проводят до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Наблюдались нетипичные реакции (например первичное транзиторное увеличение размера опухоли или небольшие новообразования в течение первых месяцев с последующим сморщивание опухоли).
Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания рекомендуется продолжать курс лечения до подтверждения прогрессирования заболевания.
Таблица 1. Рекомендуемые модификации лечения Китруда ®
Примечание: определение степени токсичности соответствуют общей терминологии критериев побочных реакций Национального института рака Версия 4.0 (NCI-CTCAE v.4).
* К ослаблению побочных реакций до 0-1 степени.
Следует окончательно прекратить введение препарата Китруда ® :
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста.
Не сообщалось об общих различия безопасности или эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и молодых пациентов (Для этой популяции коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек.
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Применение препарата Китруда ® не изучали у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Применение препарата Китруда ® не исследовался у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»).
Меланома глаза.
Мало данных по безопасности и эффективности применения препарата Китруда ® пациентам с меланомой глаза.
Функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥2
Пациенты с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥2 были исключены из клинических исследований.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Китруда ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет данных.
Препарат Китруда ® следует вводить инфузионно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели. Препарат Китруда ® нельзя вводить струйно или болюсно.
Приготовление препарата и применения
Вводить раствор для инфузий внутривенно в течение 30 минут, используя стерильный, апирогенный, слабо связывающий белки, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон, что встроенный или присоединен к инфузионной системы.
Весь неиспользованный препарат, остался во флаконе или отходы, следует утилизировать согласно местным требованиям.
Передозировки.
Нет информации о передозировке препарата Китруда ® . В случае передозировки за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов побочных реакций при необходимости назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Краткая характеристика профиля безопасности
Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммунозависимыми побочными реакциями. Большинство таких реакций, включая тяжелые формы, исчезали после соответствующего лечения или отмены пембролизумабу (см. «Описание отдельных побочных реакций» ниже).
Оценку безопасности пембролизумабу при применении четырех вариантов дозирования (2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели) проводили в клинических исследованиях с участием 2953 пациентов с меланомой на поздней стадии или немелкоклеточным раком легких. В этой популяции пациентов самыми распространенными побочными реакциями (> 10%) при введении пембролизумабу были усталость (24%), сыпь (19%), зуд (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и артралгия (10% ). Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести, самые серьезные из них - иммунозависимыми реакции и тяжелые реакции, связанные с проведением инфузии.
Табличный перечень побочных реакций
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось во время постмаркетингового применения пембролизумабу, указанные в таблице 2. Эти реакции представлены по классам систем органов и частотой. Частота определена как: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты побочных реакций представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались при лечении пембролизумабом
Нижеприведенные термины представляют группу связанных реакций, описывающие скорее болезнь, чем единичное явление.
а. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарствам, анафилактические реакции, гиперчувствительность и синдром выброса цитокинов)
b. гипотиреоз (микседема)
с. гипофизит (гипопитуитаризм)
d. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз)
e. увеит (ирит и иридоциклит)
f. пневмонит (интерстициальное заболевание легких)
g. колит (микроскопический колит и энтероколит)
h. боль в области живота (желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота)
i. панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит)
j. гепатит (аутоиммунный гепатит и медикаментозное поражение печени)
k. сыпь (эритематозная сыпь, везикулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулезно сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, сыпь, чешется, везикулярный сыпь и сыпь на половых органах)
l. зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд в области гениталий)
m. тяжелые формы кожных реакций (эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативный сыпь, пемфигоид, и ≥3 степень таких реакций: зуд, сыпь, генерализованная сыпь и макулопапулезная сыпь)
n. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век)
о. лихеноидный кератоз (лишай Вильсона и склерозирующий лишай)
p. летальные случаи были зарегистрированы в клинических исследованиях или при постмаркетингового наблюдения
q. миозит (миалгия, миопатия, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз)
r. костно-мышечная боль (костно-мышечный дискомфорт, боль в спине, мышечно-скелетная скованность, мышечно-скелетные боли в груди и кривошея)
s. артрит (отек сустава, полиартрит и суставной выпот)
t. тендосиновиит (тендинит, синовит и боли в сухожилиях)
u. нефрит (нефрит аутоиммунный, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность или острая почечная недостаточность с признаками нефрита)
v. отеки (периферический отек, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек)
Описание отдельных побочных реакций
Данные о нижеприведенные иммунозависимыми побочные реакции было получено в клинических исследованиях с участием пациентов, которым применяли препарат в трех дозах (2 мг / кг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели). Рекомендации по этим побочных реакций описано в разделе «Особенности применения».
Иммунозависимыми побочные реакции
Иммунозависимыми пневмонит возникал в 103 (3,5%) пациентов, в т.ч. 2, 3, 4 и 5 степени у 40 (1,4%), 27 (0,9%), 9 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала пневмонита составил 3,1 месяца (в диапазоне от 2 дней до 19,3 месяца). Средняя продолжительность - 1,8 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17,2+ месяца). Пневмонит приводил к отмене пембролизумабу в 42 (1,4%) пациентов. Пневмонит вылечено в 61 пациента.
иммунозависимыми колит
Колит наблюдался в 51 (1,7%) пациента, в т.ч. 2, 3 и 4 степени у 11 (0,4%), 32 (1,1%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до развития колита составил 3,5 месяца (в диапазоне от 7 дней до 16,2 месяца). Средняя продолжительность - 1,4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 8,7+ месяца). Колит привел к отмене пембролизумабу у 15 (0,5%) пациентов. Колит вылечено в 43 пациентов.
иммунозависимыми гепатит
Гепатит наблюдался у 19 (0,6%) пациентов, в т.ч. 2, 3 и 4 степени у 4 (0,1%), 12 (0,4%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала гепатита составил 1,3 месяца (в диапазоне от 8 дней до 21,4 месяца). Средняя продолжительность - 1,8 месяца (в диапазоне от 8 дней до 20,9+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумабу у 6 (0,2%) пациентов. Гепатит вылечено у 15 пациентов.
иммунозависимыми нефрит
Нефрит наблюдался у 10 (0,3%) пациентов, в т.ч. 2, 3 и 4 степени у 3 (0,1%), 5 (0,2%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно, которые получали пембролизумаб. Среднее время до начала нефрита составил 5 месяцев (в диапазоне от 12 дней до 12,8 месяца). Средняя продолжительность - 2,5 месяцев (в диапазоне от 12 дней до 8,9+ месяца). Нефрит привел к отмене пембролизумабу у 4 (0,1%) пациентов. Нефрит вылечено у 6 пациентов.
иммунозависимыми эндокринопатиями
Гипофизит наблюдался у 18 (0,6%) пациентов, в т.ч. 2, 3 и 4 степени у 6 (0,2%), 9 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно, которые получали пембролизумаб. Среднее время до начала гипофизит составил 4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 11,9 месяца). Средняя продолжительность составляла 4,7 месяца (в диапазоне от 8+ дней до 12,7+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумабу у 4 (0,1%) пациентов. Гипофизит вылечено у 7 пациентов, у 2 пациентов - с осложнениями болезни.
Гипертиреоз наблюдался в 108 (3,7%) пациентов, в т.ч. 2 и 3 степени у 26 (0,9%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала гипертиреоза составил 1,4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 21,9 месяца). Средняя продолжительность - 2 месяца (в диапазоне от 10 дней до 15+ месяцев). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумабу в 2 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз вылечено в 82 (76%) пациентов.
Гипотиреоз наблюдался в 251 (8,5%) пациентов, в т.ч. 2 и 3 степени в 182 (6,2%) и 3 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до возникновения гипотиреоза составил 3,5 месяца (в диапазоне от 1 дня до 18,9 месяца). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 27,7+ месяца). Один (<0,1%) пациент прекратил прием пембролизумабу по причине гипотиреоза. Гипотиреоз вылечено в 49 (20%) пациентов.
иммуногенность
В клинических исследования у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели, 26 (2,0%) из 1289 пациентов имели положительный результат теста на антитела против пембролизумабу, появившиеся за время лечения. Не наблюдалось признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности при развитии связующих антител против пембролизумабу.
Отчетность по побочных реакций
Отчетность по предполагаемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».
неоткрытый флакон
2 года.
После приготовления раствора для инфузий
С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно и однократно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность при использовании препарата Китруда ® была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать в 6:00 хранения при комнатной температуре (не выше 25 ° C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и / или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
Не использовать после даты, указанной на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
По 4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл с бесцветного стекла типа I, содержащий 100 мг пембролизумабу.
По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 