действующее вещество: ритуксимаб;
1 флакон содержит ритуксимаб 1400 мг / 11,7 мл.
Вспомогательные вещества: рекомбинантной гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α, α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцирует жидкость, бесцветную или желтоватого цвета.
Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.
Код АТХ. L01 XC02.
Фармакологические.
механизм действия
Ритуксимаб представляет собой полученное с помощью генной инженерии химерические моноклональное антитело мыши / человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков из легких и тяжелых цепей мышей. Антитела вырабатываются суспензией культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфической вирусной инактивации и методик удаления.
Препарат Мабтера ® содержит рекомбинантную гуалорунидазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.
Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который представляет собой негликозилированные фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.
CD20 найдено как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но он отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, на предшественниках В-клеток, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканей. Этот антиген НЕ интернализируется при связывании с антителами и не мигрирует с поверхности клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.
Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен приобретать функций иммунной эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного эффектором клеточного лизиса включает комплементзалежний цитотоксический влияние, обусловленное связыванием C1q, а также антителозависимую клеточный цитотоксический влияние, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Доказано также, что ритуксимаб, связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.
После введения первой дозы препарата Мабтера ® количество периферических В-клеток уменьшалось ниже нормального уровня. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, восстановление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, которая возвращается к нормальным уровням в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг Мабтера ® , разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с недели 24, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до недели 40, независимо от того, применялся препарат Мабтера ® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.
Фармакокинетика.
всасывания
Фармакокинетика ритуксимаб после подкожного введения одной дозы препарата Мабтера ® 375 мг / м 2 , 625 мг / м 2 и 800 мг / м 2 была сравнима с таковой после введения препарата Мабтера ® в дозе 375 мг / м 2 у пациентов с фолликулярной лимфомой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации примерно через 3 дня после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа биодоступность составляла 71%. Експоцизия ритуксимаб увеличивалась дозопропорцийно при подкожном введении препарата в дозе 375 мг / м 2 до 800 мг / м 2 . Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения были сравнимыми для обеих форм выпуска препарата Мабтера ® .
Исследование ВР22333 (SparkThera)
Двухстадийное исследования и b было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы выпуска препарата Мабтера ® при применении пациентами с фолликулярной лимфомой как составляющая поддерживающей терапии. Во время стадии 2 препарат Мабтера ® для подкожного введения применялся в фиксированной дозе 1400 мг при поддерживающей терапии после по меньшей мере одного курса лечения Мабтера ® для введения пациентам с фолликулярной лимфомой, ответивших на предыдущую индукционную терапию препаратом Мабтера ®для внутривенного введения.
Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Мабтера ® для подкожного введения и препарата Мабтера ® для введения приведено в таблице 1.
Таблица 1. Исследование ВР22333 (SparkThera): всасывания - фармакокинетические параметры препарата Мабтера ® для подкожного введения по сравнению с препаратом Мабтера для внутривенного введения
Среднее время достижения максимальной концентрации препарата (Т max ) при применении препарата Мабтера ® для подкожного введения составлял около 3 дней по сравнению с Т max , который достигался в конце или ближе к концу инфузии внутривенной формы выпуска препарата Мабтера ® .
Исследование BO22334 (SABRINA)
Препарат Мабтера ® для подкожного введения вводился в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно при индукционной фазы лечения с интервалом каждые 3 недели после первого курса лечения Мабтера ® для внутривенного введения у пациентов с фолликулярной лимфомой, не получавших лечения ранее, в комбинации с химиотерапией. Максимальная концентрация ритуксимаба в сыворотке крови через 7 циклов была сходной в двух группах лечения, при этом геометрическое среднее (CV%) составило 250,63 (19,01) мкг / мл и 236,82 (29,41) мкг / мл для внутривенной и подкожной формы выпуска соответственно, с результирующим коэффициентом среднего геометрического (C max , форма выпуска для подкожного введения / C max , форма выпуска для внутривенного введения) 0,941 (90% доверительный интервал: 0,872, 1,015).
Распределение / вывода
Геометрическое среднее минимальной концентрации и геометрическое среднее AUCτ по исследованиям BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.
Таблица 2. Распределение / вывода - фармакокинетические параметры препарата Мабтера ® для подкожного введения по сравнению с препаратом Мабтера ® для внутривенного введения
По результатам популяционного фармакокинетического анализа в 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших препарат Мабтера ® для подкожного и / или введения в виде одноразовых или многоразовых инъекций препарата Мабтера ® в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, популяционные показатели неспецифического клиренса (CL 1 ), специфического клиренса (CL 2 ), что, вероятно, происходил за счет в-клеток или опухолевой массы, а также объема распределения в центральном компартмента (V 1 ) составляли 0,194 л / день, 0,535 л / день и 4,37 л / день соответственно. Рассчитана медиана терминального периода полувыведения Мабтера ® для подкожного введения составила 29,7 дня (диапазон от 9,9 до 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 измеряемых образцы от 403 пациентов, получавших препарат Мабтера ® для подкожного введения и / или введения в исследованиях ВР22333 (3736 образцов от 277 пациентов) и ВО22334 (2267 образцов от 126 пациентов). 29 (0,48%) наблюдений после введения дозы (все по исследованию ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариат, за исключением начального числа В-клеток. Данные относительно исходного опухолевого нагрузки были налицо только в исследовании ВО22334.
специальные популяции
В клиническом исследовании ВО22334 наблюдался связь между размером тела и соотношением экспозиции, которое наблюдалось через 7 циклов, между подкожной форме выпуска ритуксимаб 1400 мг с введением каждые 3 недели и внутривенной формы выпуска ритуксимаб 375 мг / м 2 с введением каждые 3 недели с соотношением минимальной концентрации ритуксимаба 2,29, 1,31 и 1,41 у пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно (малая площадь поверхности тела £ 1,70 м 2 ; 1,70 м 2 <средняя площадь поверхности тела
Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимаб не отмечали.
Антитела к ритуксимаб были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к каким-либо клинически значимого увеличения клиренса в равновесном состоянии.
Неходжкинские лимфомы (НХЛ)
Лечение не леченных ранее фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.
Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточная неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков, гиалорунидазы или любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).
Выраженный иммунодефицит.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
На сегодня данные о возможной взаимодействия лекарственных средств с препаратом Мабтера ®ограничены.
Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом Мабтера ® влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не обнаружено заметного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаб.
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетику препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом.
У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или человеческих антихимерические антител (ЛАМА / ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.
С целью улучшения отслеживания биологического лекарственного средства в медицинской документации больного следует четко указывать торговое название препарата.
Применение подкожной формы выпуска препарата Мабтера ® в виде монотерапии у пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии, не может рекомендоваться, поскольку не установлена безопасность подкожного введения один раз в неделю .
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
Лечение препаратом Мабтера ® может ассоциироваться с повышенным риском развития прогрессирующей багатовогнищевих лейкоэнцефалопатии (ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет любых новых или усиления существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если подозревается ПБЛ, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.
Если есть какие-то сомнения, может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.
От врача требуется особое внимание в отношении симптомов которые могут указывать на ПБЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует сообщить своим близким или смотрителей о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.
Если у пациента развивается ПБЛ, лечения Мабтера ® необходимо окончательно прекратить.
После восстановления иммунной системы у пациентов с ПБЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПБЛ и приостановления терапии препаратом Мабтера ® может вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.
Инфузионные реакции / реакции, связанные с введением
Лечение препаратом Мабтера ® ассоциируется с инфузионными реакциями / реакциями, связанными с введением, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически схожим с острыми реакциями гиперчувствительности.
Ниже описаны реакции, включающие синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически с путем введения препарата Мабтера ® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.
О тяжелых инфузионные реакции с летальным исходом сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера ® . Эти реакции возникали в течение 30 минут - 2:00 после начала введения первой инфузии препарата Мабтера ® . Они проявлялись явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадке, озноба, дрожи, гипотензии, крапивницы и ангионевротического отека и других симптомов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, нередко сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадки, озноба, дрожи, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного клинического результата, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжкого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. Раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального ослабления клинических симптомов может наступить их усиления, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет приобретаемого или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов в редких случаях приводило к повторному развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Лечение пациентов со значительным массой опухолевой ткани или с большим количеством (≥25 × 10 9 / л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациенты с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск особо тяжкого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается> 25 × 10 9 / л, необходимо рассмотреть возможность уменьшить скорость первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.
Сообщалось о анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ® . Клинические проявления анафилаксии могут выглядеть подобно клинических проявлений синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакции, отнесенные к гиперчувствительности, сообщалось менее часто, чем о реакции, отнесены к высвобождению цитокинов.
Другими реакциями, которые наблюдались в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.
Поскольку во время инфузии препарата Мабтера ® может возникать артериальная гипотония, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Мабтера ® .
Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождался артериальной гипотензии и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера ® и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также гюкокортикоидив, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше в разделе «Синдром высвобождения цитокинов».
В клинических исследованиях реакции, связанные с введением наблюдались у 50% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® для подкожного введения. Реакциями, которые возникали в течение 24 часов после введения препарата, в основном были эритема, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести (1-го или 2-й степени тяжести) и имели преходящий характер.
Местные кожные реакции были очень распространенными у пациентов, получавших препарат Мабтера ®для подкожного введения, в клинических исследованиях; указанные реакции сообщалось в до 50% пациентов в любой момент во время лечения. При этом наблюдались следующие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и высыпания (см. Раздел «Побочные реакции»).
Некоторые местные кожные реакции возникали в течение более 24 часов после подкожного введения препарата Мабтера ® . Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата Мабтера ® , были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без какого-либо специфического лечения.
К началу подкожной инъекции препарата Мабтера ® все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера ® для внутривенного введения. Самый высокий риск возникновения реакций, связанных с введением в общем наблюдается во время первого цикла. Начало лечения с внутривенного введения препарата Мабтера ® позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением путем замедления или прекращения инфузии.
Если пациент не получил одну полную дозу инфузии препарата Мабтера ® к переводу его на лечение препаратом Мабтера ® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера ® для введения до момента получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера ® для подкожного введения возможно лишь на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.
Как и при застовування внутривенной формы выпуска препарата Мабтера ® , введение препарата Мабтера ® для подкожного введения следует проводить под наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера ® необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Следует рассмотреть вопрос о премедикацию глюкортикоиды.
Пациенты следует наблюдать в течение не менее 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера ® . Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может потребоваться более длительный период наблюдения.
Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдром высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.
Со стороны сердца
У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в частности трепетание и мерцание предсердий, сердечная недостаточность и / или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксического химиотерапии требуют тщательного наблюдения.
Токсическое воздействие на кровь
Хотя препарат Мабтера ® при монотерапии не оказывает миелосупресорного влияния, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов <1,5 × 10 9 / л и / или количеством тромбоцитов
Во время терапии препаратом Мабтера ® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.
инфекции
Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера ® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями, см. Раздел «Противопоказания»).
Врачи должны быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера ®пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливают склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. Раздел «Побочные реакции»).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера ® , в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ) следует делать во всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера ® . Анализ должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера ® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Такие пациенты следует наблюдать соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.
Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера ® при НХЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей багатовогнищевих лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
иммунизация
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера ® не изучалась у пациентов с НХЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавших препарат Мабтера ® можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированные НХЛ, получавших препарат Мабтера ® внутривенно в виде монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами, которые не получали лечения Мабтера ® , имели более низкую частоту ответа на вакцинацию столбнячным анатоксином (16% против 81%) и неоантигены гемоцианин лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке повышенного более чем в 2 раза титра антител).
Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, красная сыпь, ветряная оспа), определенные к проведению терапии, хранились в течение 6 месяцев после лечения Мабтера ® .
Со стороны кожи
Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса - Джонсона (см. Раздел «Противопоказания»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата Мабтера ® лечения следует отменить навсегда.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности попадания препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин
Учитывая длительное время задержки ритуксимаб в организме пациентов с В-клеточным истощением, способные к деторождению женщины должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера ® .
беременность
Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.
Уровни В-клеток у новорожденных младенцев после лечения матерей препаратом Мабтера ® в клинических исследованиях не изучались. Достаточно и должным образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о транзиторное В-клеточное истощение и лимфоцитопения у некоторых младенцев, рожденных матерями, которые получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих соображений препарат Мабтера ® не следует назначать беременным женщинам, если только польза не превышает потенциальный риск.
кормление грудью
Неизвестно, выделяется ритуксимаб с человеческим грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG выводится в грудное молоко, а ритуксимаб определялся в молоке лактирующих самок обезьяны, женщинам не следует кормить грудью во время лечения Мабтера ® и в течение 12 месяцев после окончания лечения.
фертильность
В исследованиях на животных не было выявлено отрицательного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гуалорунидазы человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния препарата Мабтера ® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированы в настоящее время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Способ применения и дозы.
Введение препарата Мабтера ® следует проводить под наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме (см. Раздел «Особенности применения»).
Перед каждым введением препарата Мабтера ® необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).
Следует рассмотреть вопрос о премедикацию глюкортикоиды в случае, если Мабтера ® не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит ГКС для лечения неходжкинской лимфомы.
дозировка
Рекомендуемая доза Мабтера ® для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза), независимо от площади поверхности тела.
Перед началом лечения Мабтера ® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера ® для внутривенного введения (см. Раздел «Особенности применения»).
Важно проверить этикетку препарата, чтобы убедиться, что применяется соответствующая форма выпуска (внутривенная или подкожная), согласно назначению врача.
Препарат Мабтера ® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения. Подкожную форму выпуска препарата Мабтера ® следует вводить только в виде подкожной инъекции.
Фолликулярная неходжкинская лимфома
комбинированная терапия
Рекомендуемая доза Мабтера ® в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии пациентов или пациентов с рецидивирующими / рефрактерными фолликулярными лимфомами, не получавших ранее лечение, составляет: первый цикл - Мабтера ® инфузионно в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела с последующим применением препарата Мабтера ® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.
Препарат Мабтера ® следует вводить в день 1 раз цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.
поддерживающая терапия
Раньше не леченная фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза Мабтера ® для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не леченных фолликулярными лимфомами, в которых наблюдалась клиническая ответ на индукционную терапию, составляет 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования болезни или в течение максимального периода продолжительностью два года.
Рецидивная / рефрактерная фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза Мабтера ® для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивирующими / рефрактерными фолликулярными лимфомами, в которых наблюдалась клиническая ответ на индукционную терапию, составляет 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Препарат Мабтера ® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: Мабтера ® инфузионно в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела с последующим применением препарата Мабтера ® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.
Препарат Мабтера ® следует вводить в день 1 раз цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.
Безопасность и эффективность применения Мабтеры ® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточная неходжкинских лимфом не установлено.
Коррекция дозы при лечении
Уменьшение дозы препарата Мабтера ® не рекомендуется. Если Мабтера ® применяется в комбинации с химиотерапией, следует уменьшить стандартные дозы лекарственных средств, применяемых для химиотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»).
особые популяции
дети
Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера ® для детей не установлены. Нет никаких данных.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
подкожные инъекции
Подкожную форму выпуска препарата Мабтера ® следует вводить только в виде подкожной инъекции длительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением во избежание загрязнения иглы.
Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в ушибы, болезненностью, отверждением, невусом или шрамами.
Нет никаких данных о проведении инъекций в другие участки тела, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.
Во время курса лечения Мабтера ® для подкожного введения, вводить другие лекарственные средства для подкожного применения следует преимущественно в другие участки.
В случае прерывания инъекции, ее можно продолжить в том же месте или в другом месте, если это возможно.
Применение внутривенной формы препарата Мабтера ®
Смотри инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера ® концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, по дозировке и способу введения.
На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы Мабтера ® для внутривенного введения. На сегодня самой внутривенной дозой, исследовали у человека, есть 5000 мг (2250 мг / м 2 ), которая изучалась в исследовании по повышению дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов по безопасности не было обнаружено.
При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.
Одному пациенту в исследовании препарата Мабтера ® для подкожного введения ВО22334 нечаянно было введено 2280 мг для подкожного введения внутривенно без побочных эффектов. В случае передозировки или ошибки в приеме препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.
В ходе пострегистрационных наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки ритуксимаб. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых говорилось в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.
Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера ® в онкологии. По аутоиммунных заболеваний см. инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера ® для внутривенного введения.
Резюме профиля по безопасности
Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера ®был сопоставимым с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакций в месте введения. Реакции в месте введения при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера ® в исследованиях SparkThera (BP22333) и SABRINA (BO22334) наблюдались у 50% пациентов в любой момент во время лечения. Это такие симптомы, как: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и высыпания. Все реакции, наблюдавшиеся после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод высыпания 3-й степени в месте инъекции, и одного пациента, у которого была сухость во рту 3-го степени тяжести.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера ®
Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера ® , оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой при индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время только поддерживающей терапии (SparkThera BP22333) . в исследовании ВО22334 тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера ® (у одного пациента было высыпания 3-й степени в месте инъекции, в др гого пациента - сухость во рту 3-й степени), при этом указанные реакции возникли после 2-го индукционного цикла, то есть после первого подкожного введения препарата Мабтера ® каждом из пациентов.
В исследовании ВР22333 о тяжелых реакциях, связанных с введением, не сообщалось.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера ®
Пациенты с неходжкинской лимфомы и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)
Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера ® при неходжкинской лимфомы и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на данных пострегистрационных наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера ® или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , были связаны с инфузией реакции, развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.
Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при следующих инфузии и составляет менее 1% после восьми дозы Мабтера ® .
Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно в 30-55% пациентов с НХЛ во время клинических исследований и в 30-50% пациентов с ХЛЛ при клинических исследований.
Серьезными лекарственными реакциями, чаще всего наблюдались, были:
Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивации гепатита В и прогрессирующую багатовогнищевих лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения»).
Частоту побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера ® отдельно или в комбинации с химиотерапией, показано в приведенной ниже таблице. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частоту определено: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000 ), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).
Побочные реакции, выявленные только при пострегистрационных наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесенные к категории «Частота неизвестна».
Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований или пострегистрационных наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера ® в виде монотерапии / поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией
Побочные явления, о которых сообщалось, во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения Мабтера ® была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.
Во время клинических исследований в более чем 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, слабость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низкой степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузии и составляла <1% пациентов до восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения Мабтера ® .
Описание отдельных побочных реакций
Мабтера ® вызывает В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшинстве пациентов применение препарата Мабтера ® сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ® . Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® в виде монотерапии. Более высокая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекций степеней 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера ® в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера ® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострение, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера ® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПБЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПБЛ с летальным исходом, случались после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых имели место у пациентов, получавших препарат Мабтера ® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи имели место при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови
В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ® , вводимого в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.
Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась в 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтера ® в течение 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1, степень 3/4) во всех группах лечения. В исследованиях препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%, R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и инвазий сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Сообщение о различий в отношении случаев анемии отсутствовали. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ® .
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера ® наблюдались в 18,8% пациентов, чаще всего - артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Случаи аритмии степеней 3 или 4 (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии имели место во время инфузий. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца степени 3/4 была сопоставимой у пациентов, леченных препаратом Мабтера ® , в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) по 3% пациентов, получавших препарат Мабтера ® по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях, оценивали Мабтеру ® в комбинации с химиотерапией, частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9% ) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Все эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ® , или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.
органы дыхания
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.
Явления со стороны нервной системы
Во время лечения у четырех пациентов (2%), которые получали индукционное лечение не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имели факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, развились во время периода последующего наблюдения.
Сообщалось о синдроме оборотной задней энцефалопатии / синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождающиеся либо не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома оборотной задней энцефалопатии / синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития синдрома оборотной задней энцефалопатии / синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера ® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта. В большинстве таких случаев препарат Мабтера ® предназначался вместе с химиотерапией.
уровни IgG
В клинических исследованиях, оценивали поддерживающее лечение препаратом Мабтера ® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (
Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса - Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов: монотерапия препаратом Мабтера
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):
Частота ПР всех степеней тяжести и ПР степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (
массивная лимфаденопатия
У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
повторное лечение
Доля пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ® , была близка к доле пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).
2 года 6 месяцев.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
По 1400 мг / 11,7 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария.
Людям с нарушением зрения 