Инструкция к препарату Микамин пор.д п р-ра д инф.50мгфл.№1

Cостав

действующее вещество : микафунгин;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг микафунгину (в виде микафунгину натрия);

вспомогательные вещества: лактоза, лимонная кислота, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок (лиофилизированная масса) белого цвета.

Фармакологическая группа

Антимикотические средства для системного применения.

Код АТХ J02A X05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюканы, важного компонента клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3 β -D-глюкана нет.

Микафунгин оказывает фунгицидное действие в отношении грибов рода Candida и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp.

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp., В т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и Aspergillus spp ., В т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов ( Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis ). Препарат in vitro не активен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и зигомицетов.

Вероятность развития вторичной резистентности к препарату очень низкая.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Микамин - лекарственное средство, вводится внутривенно.

Фармакокинетика линейна в диапазоне суточных доз от 12,5 мг до 200 мг и от 3 мг / кг до

8 мг / кг. Нет никаких данных о системной кумуляции препарата при введении многократных доз, стойкая концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с начала применения.

Распределение. После введения наблюдается биекспоненцийне снижение концентрации микафунгину. Лекарственное средство быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (> 99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином стабильно в диапазоне концентрации 10-100 мкг / мл. Объем распределения при достижении устойчивой концентрации (V _ss ) составляет 18-19 литров.

Метаболизм. Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехолова производная), М-2 (метоксипохидна М1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования в боковой цепи) производные микафунгину были обнаружены в системном кровотоке. Экспозиция в этих метаболитов небольшая, и они не влияют на общую эффективность микафунгину.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизируется изоферментами CYP3A, гидроксилирования с участием CYP3A не является основным путем метаболического превращения препарата in vitro .

Выведение и экскреция. Период полувыведения составляет примерно 10-17 часов и остается постоянным в диапазоне доз до 8 мг / кг после однократного и многократного введении препарата. Общий клиренс составляет 0,15-0,3 мл / мин / кг у здоровых добровольцев и взрослых и не зависит от дозы при однократном и многократном введении лекарств. Через 28 дней после однократной дозы ¹⁴ С-микафунгину (25 мг), введенной здоровым добровольцам, 11,6% радиоактивной метки обнаружили в моче и 71,0% - в кале. Метаболиты М-1 и М-2 оказывались только в микроконцентрациях в плазме крови, а метаболит М-5, образуется в большем количестве, составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Дети . У детей величина AUC была пропорциональна дозе в диапазоне доз 0,5-4 мг / кг. Клиренс зависел от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) были примерно в 1,3 раз выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет). У детей старшего возраста величины клиренса были аналогичны соответствующим показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у недоношенных детей (срок внутренне - утробного развития около 26 недель) был примерно в 5 раз больше, чем у взрослых пациентов.

Пожилые пациенты. При введении однократной дозы 50 мг в течение одной инфузии фармакокинетика микафунгину у пациентов пожилого возраста (66-78 лет) была аналогичной с фармакокинетикой у молодых пациентов (20-24 лет). Для пожилых пациентов коррекции доз не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. В ходе исследования, проводившегося с участием пациентов с умеренным нарушением функции печени (статус Child-Pugh 7-9), фармакокинетика микафунгину незначительно отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Поэтому для пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени нет необходимости корректировать дозу. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика микафунгину не исследовались.

Пациенты с почечной дисфункцией . Тяжелая почечная недостаточность (уровень клубочковой фильтрации [GFR]

Пол / раса. Пол и раса пациентов не влияют на фармакокинетические параметры микафунгину.

Показания

Взрослые и дети старше 16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

лечения кандидоза пищевода у пациентов, которым необходима внутривенная противогрибковых терапия;

профилактика кандидоза у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток или в которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов

Дети (включая младенцев) в возрасте до 16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток или в которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов

При решении вопроса о применении лекарственного средства Микамин следует учитывать потенциальный риск возникновения опухолей печени (см. Раздел «Особенности применения»). Таким образом, Микамин применяют только тогда, когда другие противогрибковые средства применять нельзя.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, в других ехинокандинив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Микафунгин имеет низкий потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A.

Нет доказательств изменения фармакокинетики микафунгину при одновременном применении с такими препаратами, как мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B. Коррекция режима дозирования микафунгину в таких случаях не требуется.

При применении микафунгину AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно повышалась (на 22%, 21% и 18% соответственно). Пациентам, принимающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, необходим мониторинг токсического воздействия сиролимуса, нифедипина или итраконазола. В случае необходимости следует снизить дозу указанных препаратов.

При одновременном применении микафунгину и амфотерицина В дезоксихолат на 30% увеличивается действие амфотерицина В дезоксихолат. Это может иметь клиническое значение, то одновременный прием этих препаратов назначают только в случае значительного преобладания пользы над рисками и при условии проведения тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолат (см. Раздел «Особенности применения»).

У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с Микамином, проверяют токсичность сиролимуса, нифедипина или итраконазола или уменьшают дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола в случае необходимости (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

У животных после лечения, длилось 3 месяца или дольше, наблюдалось образование очагов измененных гепатоцитов (FAH) и печеночно-клеточных опухолей. Возможен порог образования опухолей у животных находится примерно в диапазоне клинической экспозиции. Значимость этого факта при лечении людей нельзя исключать. Во время лечения микафунгином необходим тщательный мониторинг функции печени. Для того чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и учитывая возможно образование опухоли в печени, при обнаружении значительного или персистирующего повышение уровня АЛТ / АСT рекомендуется отмена препарата.

Лечение микафунгином необходимо проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно для пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, представляют собой предраковые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и / или генотоксическое действие.

Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (повышение уровня АЛТ, АСT или общего билирубина более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы) как у здоровых добровольцев, так и у больных. В отдельных случаях отмечается более тяжелая дисфункция печени, гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом. Дети в возрасте до 1 года более склонны к поражениям печени (см. Раздел «Побочные реакции»).

При введении микафунгину возможные анафилактоидные реакции, включая шок. Если такие реакции возникнут, инфузию микафунгину необходимо прекратить и назначить необходимое лечение.

Сообщались о кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При возникновении у пациентов кожных высыпаний необходимо наблюдать за пациентом, а при прогрессировании - отменить применение микафунгину.

У пациентов, применявших микафунгин, наблюдались редкие случаи гемолиза, включая острый внутрисосудистый гемолиз или гемолитической анемии. Пациенты, у которых развились клинические или лабораторные проявления гемолиза при применении микафунгину, необходимо тщательно наблюдать, а перед началом лечения необходимо оценить показатель риск / польза.

Микафунгин может вызвать почечные осложнения, почечную недостаточность и аномальные лабораторные показатели функции почек, поэтому необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Одновременное применение микафунгину и амфотерицина В дезоксихолат возможно только тогда, когда польза от применения значительно превышает риск при условии проведения тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолат (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с Микамином, проверяют токсичность сиролимуса, нифедипина или итраконазола или уменьшают дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола в случае необходимости (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота некоторых побочных эффектов выше у детей по сравнению со взрослыми (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Лекарственное средство для внутривенного применения содержит лактозу. Не следует применять пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют данные о применении Микамину беременным женщинам. В исследованиях на животных микафунгин проникал через плацентарный барьер и отмечалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Микамин не следует применять во время беременности без крайней необходимости.

Неизвестно, выводится микафунгин в грудное молоко. Исследования на животных показало, что микафунгин выделяется с грудным молоком. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или о продлении / прекращении лечения Микамином следует принимать с учетом польза для матери / риск для ребенка.

Тестикулярная токсичность отмечалась в исследованиях на животных. Микафунгин может влиять на мужскую фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако побочные реакции могут повлиять на такую способность (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Следует соблюдать официальных установок по применению противогрибковых лекарственных средств.

Микамин должен назначать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций.

Пробы для определения грибковых культур и другие релевантные лабораторные исследования (включая гистопатологические) нужно проводить до начала лечения.

Лечение можно начать до того, как станут известны результаты лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов противогрибковой терапии нужно должным образом скорректировать.

Режим дозирования Микамину зависит от массы тела пациента (см. Таблицы 1 и 2).

Таблица 1

Режим дозирования Микамину для взрослых и детей старше 16 лет

* При недостаточном ответе пациента на лечение, например при персистентности возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики, дозу можно увеличить до 200 мг / сутки для пациентов с массой тела> 40 кг или до 4 мг / кг / сут для пациентов с массой тела < 40 кг .

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз. Лечение кандидоза нужно продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение нужно продолжать в течение не менее одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Кандидоз пищевода. При лечении кандидоза пищевода Микамин следует применять в течение не менее одной недели после исчезновения клинических симптомов.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida. Для профилактики грибковых инфекций рода Candida Микамин следует применять в течение не менее одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов.

Таблица 2

Режим дозирования Микамину для детей (включая младенцев) в возрасте до 16 лет

* При недостаточном ответе пациента на лечение, например, при персистентности возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики дозу можно увеличить до 200 мг / сутки для пациентов с массой тела> 40 кг или до 4 мг / кг / сут для пациентов с массой тела < 40 кг .

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз. Лечение кандидоза нужно продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение нужно продолжать в течение не менее одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida. Для профилактики грибковых инфекций рода Candida Микамин следует применять в течение не менее одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов. Опыт лечения Микамином пациентов в возрасте до 2 лет ограничен.

Пол / раса.

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола или расы пациента (см. «Фармакокинетические свойства»).

Лечение пациентов с нарушением функции печени.

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетические свойства»).

До сих пор нет данных о применении Микамину для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому не рекомендуется применять препарат пациентам этой категории (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Лечение пациентов с нарушением функции почек.

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Способ применения.

После разведения и растворения препарат необходимо вводить инфузионно в течение 1:00. Более быстрое введение может вызвать развитие аллергической реакции, вызванной гистамином.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Микамин не следует смешивать или одновременно вводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных ниже. Микамин, порошок для приготовления раствора для инфузий, растворяют и разводят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики:

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.

2. 5 мл раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций или раствора глюкозы 5% для инъекций (набирают из флакона / пакета объемом 100 мл) следует асептически и медленно ввести в каждый флакон по внутренней стенке. При приготовлении раствора нужно свести к минимуму количество пены, образующейся. Необходимо растворить содержимое достаточного количества флаконов Микамину, чтобы получить необходимую дозу препарата полностью (см. Таблицу 3).

3. Флакон следует возвращать осторожно. НЕ встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Восстановленный раствор нужно использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Поэтому следует немедленно утилизировать неиспользованный концентрат.

4. Весь растворенный концентрат удаляют из каждого флакона и вводят во флакон / пакет с инфузионных растворов, из которого он был взят сначала (см. П. 2). Разведенный раствор нужно применять немедленно. Химическая и физическая стабильность раствора сохраняется до 96 часов при 25 ° С, если раствор защищены от света и разведения выполнено, как описано.

5. Флакон / пакет для инфузий необходимо осторожно перевернуть, но нельзя взбалтывать, чтобы избежать появления пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон / пакет для инфузий, содержащий разведенный раствор для инфузий, следует поместить в непрозрачный мешок для защиты от света.

Таблица 3

Приготовление раствора для инфузий

После растворения и разбавления раствора следует проводить инфузию продолжительностью 1:00.

Дети. Препарат применяют в педиатрической практике (см. Раздел. «Показания»).

Передозировка

В клинических исследованиях взрослым пациентам применяли суточную дозу до 8 мг / кг (максимальная суммарная доза ̶ 896 мг) и не было никаких сообщений о дозолимитирующим токсичность. Описан случай, когда новорожденному ребенку вводили ошибочно дозу 7,8 мг / кг в течение 7 дней. При этом высокая доза не вызвала никаких неблагоприятных реакций.

Нет данных о передозировке микафунгину. В случае возможной передозировки следует принять общих поддерживающих мер и осуществлять симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Побочные реакции

Профиль безопасности микафунгину изучали с участием 3028 пациентов, принимавших этот препарат во время клинических исследований 2002 пациенты были с инфекцией Candida , включая кандидемию, инвазивный кандидоз и эзофагальный кандидоз, 375 - с инвазивным аспергиллезом (преимущественно невосприимчива инфекция) и 651 пациенту применяли микафунгин для профилактики системной грибковой инфекции.

Пациенты, принимавшие микафунгин в клинических исследованиях, представляют собой популяцию тяжелобольных пациентов с заболеваниями, требующими приема большого количества лекарственных средств, включая противоопухолевую терапию, мощные системные иммунодепрессанты и антибиотики широкого спектра действия. Эти пациенты имели большое количество основных заболеваний, таких как злокачественные новообразования крови и ВИЧ-инфекция, были реципиентами трансплантата и / или получали лечение в палате интенсивной терапии. Пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических клеток и имели высокий риск грибковых инфекций, получали микафунгин профилактически.

Всего в 32,2% пациентов отмечались побочные реакции. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось, - это тошнота (2,8%), повышение уровня щелочной фосфатазы (2,7%), флебит (2,5%), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическим венчиком, рвота (2 , 5%) и повышение АсАТ (2,3%). Отсутствуют клинически значимые различия при анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы пациентов.

В таблице 4 побочные реакции представлены по классификации MеdDRA и распределены по частоте в порядке убывания тяжести.

Таблица 4

Возможные симптомы по типу аллергических.

Во время клинических исследований отмечались такие симптомы, как сыпь и озноб. Большинство симптомов были легкой или умеренной степени и не требовали прекращения лечения. Во время лечения микафунгином сообщения о серьезных реакции были нечастыми (например, анафилактоидные реакции 0,2%, или 6/3028), они наблюдались только у пациентов с серьезными основными заболеваниями (например СПИДом на поздней стадии, злокачественной болезнью), требующие одновременного применения большого количества лекарственных средств.

Побочные эффекты, связанные с функцией печени.

Во время клинических исследований общая распространенность побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов, лечившихся микафунгином, составила 8,6% (260/3028). Большинство побочных эффектов были легкой или умеренной степени тяжести. Частыми неблагоприятными реакциями были увеличение уровня ЛФ (щелочной фосфатазы) (2,7%), АСТ (2,3%), АлАТ (2,0%), билирубина крови (1,6%) и аномальные результаты теста функции печени (1 , 5%). Незначительное количество пациентов прекратила лечение в связи с побочными эффектами (1,1%; 0,4% ̶ серьезные побочные реакции). Случаи серьезной дисфункции печени были нечастыми (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети.

Частота некоторых побочных реакций, указанных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей в возрасте до 1 года повышение уровня АлАТ, АСT и щелочной фосфатазы оказывалось в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста (см. Раздел «Особенности применения»). Наиболее вероятной причиной таких различий были основные заболевания, отличались от тех, которые наблюдались во время клинических исследований у взрослых пациентов и детей старшего возраста. Так, нейтропения среди пациентов детского возраста наблюдалась в несколько раз чаще, чем у взрослых пациентов (40,2% и 7,3% у детей и взрослых соответственно). Это касается также аллогенных показателей HSCT (29,4% и 13,4% соответственно) и злокачественных заболеваний крови (29,1% и 8,7% соответственно).

Со стороны крови: частые ̶ тромбоцитопения.

Со стороны сердца: часто - тахикардия.

Сосудистые расстройства: частые ̶ артериальная гипертензия и гипотензия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые ̶ гипербилирубинемия, увеличение печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые ̶ острая почечная недостаточность, повышенный уровень мочевины в крови.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.

Восстановленный раствор во флаконе.

Химическая и физическая стабильность сохраняется не более 48 часов при температуре не выше 25 °, если в качестве растворителя применяют 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы.

Разведенный раствор для инфузий.

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 часов при 25 ° С, если раствор защищены от света и как растворитель применяют 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы.

Микамин не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, ответственность за время хранения и условия хранения возлагается на того, кто применяет препарат. В норме при хранении в стеклянном флаконе не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С, если только приготовления раствора не проходит в контролируемых достоверно асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Порошок для приготовления раствора для инфузий 50 мг или 100 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Астеллас Ирланд Ко. Лтд .: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия

(Astellas Ireland Со. Ltd .: Killorglin, Co. Kerry, Ireland).

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды.

Местонахождение заявителя

Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в Представительство Астеллас Фарма Юроп Б.В. по адресу: 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41, тел .: 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.