действующее вещество: busulphan;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит бусульфана 2 мг
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, магния стеарат, Opadry® White OY-S-7322 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), глицерин триацетат).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Антинеопластичес средства. Алкилсульфонаты.
Код АТС L01A B01.
Паллиативное лечение хронической фазы хронического миелоидного лейкоза.
Для достижения длительной ремиссии при истинной полицитемии, особенно в случае выраженного тромбоцитоз.
Эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброза.
Милеран ™ не следует применять пациентам, заболевание которых являются резистентными к бусульфана. Милеран ™ не применяется пациентам, которые имели в прошлом реакции гиперчувствительности на бусульфан или любой другой компонент препарата.
Таблетки Милеран ™ можно назначать в виде курсов или постоянной терапии. Дозу следует подбирать индивидуально под пристальным клиническим и гематологическим контролем. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Милеран ™ в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения. Таблетки нельзя делить.
Для больных ожирением .
Для этой категории больных дозу рассчитывают, учитывая площадь поверхности тела, или корректируют дозу, рассчитанную для обычной массы тела.
Хронический миелоидный лейкоз
Индукция ремиссии у взрослых
Лечение начинается с момента установления диагноза.
Доза 0,06 мг / кг / сут (максимальная суточная доза 4 мг), ее можно принимать один раз в сутки. Ответ на лечение Милеран ™ может быть индивидуальной, в определенной части пациентов костный мозг может обнаружить высокую чувствительность к препарату, поэтому анализы крови в течение фазы индукции ремиссии необходимо проводить не менее одного раза в неделю, полезным может быть схематическое изображение количества клеток в логарифмическом бумаге.
Повышать дозу можно только через три недели в случае неадекватного ответа на лечение. Лечение нужно продолжать, пока уровень лейкоцитов не уменьшится до 15-25 · 10 9 / л (обычно это составляет 12-20 недель), затем лечение можно приостановить, после чего еще в течение 2 недель происходит снижение уровня лейкоцитов. Продолжение лечения в дозах, предназначенных для индукции ремиссии, после этого момента или при снижении количества тромбоцитов ниже 100 x 10 9 / л связано с большим риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
поддерживающая терапия
Уровень лейкоцитов может быть устойчивым без дальнейшего лечения в течение длительного периода времени после индукции ремиссии следующий курс лечения назначают при росте количества лейкоцитов до 50 x 10 9 / л или по возвращении симптоматики.
Некоторые клиницисты предпочитают проведению поддерживающей терапии. Постоянное лечение является более подходящим, если продолжительность ремиссий без лечения слишком короткая. Целью поддерживающего лечения является сохранение количества лейкоцитов в пределах 10-15 x 10 9 / л.
Анализ крови нужно выполнять не реже чем раз в 4 недели. Обычная доза составляет
0,5-2 мг / сут, но в отдельных случаях могут быть достаточными гораздо меньшие дозы. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Милеран ™ в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения.
При одновременном применении других цитостатиков дозы Милеран ™ следует уменьшать.
дети
У детей хронический миелоидный лейкоз возникает очень редко. Бусульфан может быть применен при заболевании пациентов с наличием филадельфийской хромосомы, в случае отсутствия лечение неэффективно.
истинная полицитемия
Обычная доза составляет 4-6 мг / сут в течение 4-6 недель с наблюдением за анализами крови, особенно по количеству тромбоцитов. Следующие курсы проводятся после появления рецидива заболевания, альтернативный вариант - поддерживающая терапия в примерно половинной дозе. Если полицитемия контролируется путем кровопускания, короткий курс Милеран ™ может быть назначен только для контроля за количеством тромбоцитов.
миелофиброз
Начальная доза составляет от 2 до 4 мг / сут. Следует тщательно контролировать анализы крови, учитывая большую чувствительность костного мозга при этом заболевании.
эссенциальная тромбоцитемия
Обычная доза составляет от 2 до 4 мг в сутки. Лечение необходимо приостановить при снижении уровня лейкоцитов ниже 5 · 10 9 / л или уровня тромбоцитов ниже 500 x 10 9 / л.
Более низкие дозы Милеран ™ следует назначать, если его применяют с другими цитотоксическими средствами.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения:
очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000 ) и очень редко (<1/10 000).
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы):
часто - вторичный острый лейкоз.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто - дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко - апластическая анемия есть отдельные сообщения о случаях апластической анемии (иногда необратимой), главным образом после длительного лечения и лечения высокими дозами бусульфана.
Со стороны нервной системы: редко - судороги при применении высоких доз; очень редко - миастения гравис.
Со стороны органа зрения: редко - патологические изменения в хрусталике и катаракта (иногда двусторонняя). После пересадки костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана, возможно истончение роговицы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - у больных талассемией, лечившихся высокими дозами бусульфана, отмечались случаи тампонады сердца.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: очень часто - синдром идиопатической пневмонии после высоких доз бусульфана; часто - интерстициальный пневмонит после длительного применения бусульфана.
Токсическое воздействие на систему дыхания после длительного лечения или лечения высокими дозами проявляется неспецифическим и непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с признаками физиологических изменений со стороны легких. Другие цитостатики могут иметь дополнительный токсическое воздействие на легкие. Лучевая терапия может также способствовать субклиническом повреждения легких, вызванном бусульфаном. Если обнаруживаются признаки легочной токсичности, прогноз неблагоприятен, несмотря на отмену бусульфана; кортикостероиды в этом случае дают значительного эффекта.
Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционной сливной пневмонией, обычно возникает после трех месяцев применения высоких доз бусульфана качестве подготовительной терапии в аллогенной или аутологичной трансплантации костного мозга. После бронхолаважу возможно появление диффузных альвеолярных геморрагий. Рентгенография или компьютерная томография грудной клетки может выявить диффузную или неспецифическую местную инфильтрацию, биопсия - интерстициальный пневмонит или диффузное поражение альвеол и иногда фиброз.
Интерстициальный пневмонит может возникать после подготовительного лечения бусульфаном и приводить к легочного фиброза. Обычно это случается после длительного лечения в течение нескольких лет. Начало, конечно, постепенное, но иногда бывает острый. Гистологические признаки включают атипичные изменения альвеолярного и бронхиолярного эпителия и наличие гигантских клеток с крупными гиперхромными ядрами. Легочная патология может осложняться развитием вторичных инфекций. Наблюдались случаи оссификации и дистрофического кальцификации легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при применении высоких доз бусульфана; редко - тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при длительном применении бусульфана, которые могут быть уменьшены путем применения меньших доз при большей частоте введения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионные заболевания печени и центролобулярный синусоидальный фиброз с атрофией и некрозом гепатоцитов при применении высоких доз; редко - холестатическая желтуха и нарушение функции печени при длительном применении, центролобулярный синусоидальный фиброз.
В общем бусульфан не является гепатотоксическим препаратом в терапевтических дозах. Однако ретроспективный обзор посмертных данных пациентов, получавших низкие дозы Милеран ™ в течение не менее двух лет для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, показал наличие центролобулярных синусоидального фиброза.
Одновременное применение бусульфана и тиогуанин может вызвать значительную гепатотоксичность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция при применении высоких доз, гиперпигментация; редко - алопеция при длительном применении, другие кожные реакции, включая крапивницу, полиморфную эритема, узелковую эритема, позднюю порфирия кожи, сыпь «алопуринолового типа», чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистой оболочки рта и хейлит, синдром Шегрена. У пациентов, получавших лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана, наблюдалась повышенная действие радиации на кожу.
Гиперпигментация случается главным образом у пациентов с смуглой кожей. Чаще всего гиперпигментация наблюдается в области шеи, верхней половины туловища, молочных желез, живота и ладоней. Гиперпигментация может возникать как часть клинического синдрома (см. Ниже «Общие расстройства»).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - геморрагический цистит при применении высоких доз бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.
Репродуктивная система и грудь: очень часто - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при применении высоких доз, тяжелая и устойчивая недостаточность яичников, включая невозможность достижения половой зрелости при применении у молодых девушек и подростков препарата в высоких дозах у мужчин - стерильность, азооспермия и атрофия яичек; нечасто - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при длительном применении. Изредка сообщалось о восстановлении функции яичников на фоне лечения; очень редко - гинекомастия.
Общие расстройства: очень редко - клинический синдром, характеризующийся слабостью, сильной утомляемостью, анорексией, потерей веса, тошнотой, рвотой и гиперпигментацией кожи, похожей на адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков нарушения адреналовой функции и гиперпигментации слизистых оболочек или выпадение волосы. Иногда синдром исчезает после отмены бусульфана; редко - распространенная дисплазия эпителия.
У пациентов, получавших бусульфан, наблюдались различные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и других органов. Главным образом это было связано с длительным лечением, но преходящие эпителиальные изменения иногда наблюдались и после коротких курсов лечения высокими дозами.
Симптомы: основным проявлением острой токсичности бусульфана является миелосупрессия.
Главным симптомом хронической передозировки является депрессия костного мозга и панцитопения.
Если Милеран ™ в высоких дозах применяют в сочетании с трансплантацией костного мозга (обычная общая доза Милеран ™ в комбинации с другими препаратами составляет от 14 до 16 мг / кг перорально в течение 4 дней подряд (от 3,5 до 4 мг / кг в сутки в разделенном дозировке)), проявления желудочно-кишечного токсичности зависят от дозы бусульфана и проявляются в виде мукозиты, тошноты, рвоты, диареи и анорексии.
Лечение: антидот неизвестен. Данных об эффективности диализа нет. В период гематологической токсичности следует проводить соответствующую поддерживающую терапию.
Как и при назначении других цитотоксических препаратов, рекомендуемых соответствующие контрацептивные средства для обоих партнеров.
По данным исследований на животных, бусульфан препятствует сперматогенеза у этих животных. Ограниченное количество исследований на животных женского пола показывают, что бусульфан имеет значительный и необратимый эффект на рождаемость за счет исчерпания яйцеклеток.
Во время беременности назначение Милеран ™ следует избегать, особенно в первом триместре. В каждом отдельном случае следует взвешивать ожидаемую пользу от лечения с возможным риском для плода.
Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий, не всегда четко связанных с приемом бусульфана; применение его в третьем триместре может привести к нарушению внутриматочного роста плода. Однако описано много случаев рождения нормальных детей даже после применения препарата в первом триместре беременности. По данным исследований на животных, бусульфан имеет репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Неизвестно, выделяется Милеран ™ и его метаболиты в грудное молоко. Женщины, которые лечатся Милеран ™, не должны кормить грудью.
специальные предостережения
Милеран ™ - активный цитотоксический препарат, который следует принимать только по назначению врача, имеющего опыт применения подобных средств.
Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, поэтому проводить иммунизацию этими вакцинами не рекомендуется.
Милеран ™ следует назначать с осторожностью пациентам с респираторной дисфункции и постоянно контролировать ее в таких лиц во время лечения. Лечение Милеран ™ необходимо прекратить при появлении легочной токсичности (см. Раздел «Побочное действие»).
Как правило, Милеран ™ не назначают одновременно или после лучевой терапии.
Милеран неэффективен при возникновении бласттрансформации.
При необходимости анестезии больным с возможными явлениями легочной токсичности концентрация кислорода для дыхания должна быть на минимально безопасном уровне, в послеоперационном периоде следует уделить особое внимание дыхательной системе.
У больных хроническим гранулоцитарный лейкоз нередко случается гиперурикемия и / или гиперурикозурия, которые следует устранить перед началом лечения Милеран ™. Во время лечения необходимо предотвратить гиперурикемии и риска развития Мочекислый нефропатии, применяя соответствующие профилактические средства, включающие в себя адекватную гидратацию и назначение аллопуринола.
Доза для подготовительного лечения перед трансплантацией
Больные, которым назначают итраконазол или метронидазол с поддерживающей дозой бусульфана, должны быть под наблюдением врача для выявления признаков токсичности бусульфана. Для этого рекомендуют еженедельно делать анализы крови.
Лечение высокими дозами
При назначении высоких доз Милеран ™ нужна профилактическая терапия противосудорожными, желательно лучше бензодиазепинами, чем фенитоином (см. Разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное назначение итраконазола или метронидазола с высокими дозами бусульфана ассоциируется с повышенным риском токсичности бусульфана, поэтому совместное применение метронидазола и высоких доз бусульфана не рекомендуется. Применение итраконазола с высокими дозами бусульфана назначает врач на основе оценки ожидаемой пользы по сравнению с возможным риском.
У больных, которые лечатся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзионных заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее 24 часов после последней дозы бусульфана.
Угнетение костного мозга, в частности тромбоцитопения, наблюдается при применении бусульфана. Бусульфан следует применять с осторожностью пациентам, у которых резерв костного мозга был скомпрометированным в результате применения лучевой терапии или лечения другими цитотоксическими препаратами. Введение препарата следует немедленно прекратить в случае резкого падения количества тромбоцитов или разложения пурпура. Применение ежедневной дозы выше 4 мг связано с увеличением риска развития тромбоцитопении или необратимой депрессии костного мозга.
Особое внимание следует уделить контролю за анализами крови во время лечения во избежание возможной чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.
Безопасное пользование таблетками Милеран ™
При сохранении целостности поверхностной оболочки таблетки «Милеран ™» не несут риска. Таблетку нельзя делить.
При применении таблеток Милеран ™ следует соблюдать специальных рекомендаций по использованию цитотоксическими средствами (согласно существующим в стране законодательством).
мутагенность
У пациентов, получающих бусульфан, отмечаются различные хромосомные аберрации в клетках.
канцерогенность
На основании краткосрочных исследований Милеран ™ были отнесены к группе потенциально канцерогенных препаратов.
По данным Всемирной ассоциации здравоохранения между влиянием Милеран ™ и развитием рака существует прямая связь.
У пациентов, получавших Милеран ™ в течение длительного времени, наблюдалась распространенная эпителиальная дисплазия, некоторые изменения были характерны для предраковых состояний.
У больных, лечившихся Милеран ™, отмечались случаи развития злокачественных опухолей.
Увеличивается количество доказательств того, что Милеран ™, как и другие алкилирующие препараты, есть лейкозогенных. В контролируемом проспективном исследовании, в котором Милеран ™ в течение двух лет применяли в качестве дополнительного препарат при хирургическом лечении рака легких, последующее длительное наблюдение показало повышенную частоту острых лейкозов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Частота других опухолей не увеличивалась.
Хотя острый лейкоз может быть следствием естественного течения истинной полицитемии, длительное лечение алкилирующие препараты может увеличивать частоту развития лейкоза.
С осторожностью Милеран ™ следует назначать больным для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии учитывая канцерогенный потенциал препарата. С этой точки зрения, следует избегать назначения этого препарата молодым больным или больным с бессимптомным течением заболевания. Если принято решение о необходимости лечения, курс должен быть как можно короче.
Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Милеран ™ на эти виды деятельности.
Больным с нарушенной иммунной системой не рекомендуется применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы.
Эффект других цитостатиков с токсическим действием на легкие может быть аддитивным. При назначении фенитоина больным, которые лечатся высокими дозами Милеран ™, уменьшается воздействие на миелобласты.
У пациентов, которые получают высокие дозы бусульфана, при совместном назначении с итраконазолом снижается клиренс бусульфана примерно на 20% и, соответственно, увеличивается уровень бусульфана в плазме крови. Имеются сообщения, что при совместном применении с метронидазолом уровень бусульфана увеличивается примерно на 80%. При применении флуконазола клиренс бусульфана не меняется. Поэтому высокие дозы бусульфана в комбинации с итраконазолом или метронидазолом ассоциируются с повышенным риском увеличения токсичности бусульфана.
У больных, которые лечатся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзионных заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее чем через 24 часа после последней дозы бусульфана.
Фармакодинамика.
Бусульфан - это противоопухолевое средство алкилирующих действия, имеет цитотоксическую активность главным образом против миелоидных клеток.
Фармакокинетика.
Бусульфан в дозах 2-6 мг хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения составляет 2,57 часа. Средний уровень концентрации в плазме - 1,1 мкг / мл, пиковый уровень концентрации в плазме при лечении препаратом в дозе 16 мг / кг массы тела находится в пределах от 3,1 до 5,9 мкг / мл. Выделяется в виде метаболитов с мочой, только 1-2% бусульфана выделяется в неизмененном виде. При лечении высокими дозами проникает в цереброспинальной жидкости в концентрациях, сопоставимых с теми, которые проявляются в плазме, среднее соотношение уровня препарата в плазме до уровня в цереброспинальной жидкости составляет 1: 1,3. Уровень связывания препарата с клетками крови и белками плазмы составляет соответственно 47% и 32%.
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с гравировкой «GX EF3» с одной стороны и «M» с другой.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 100 таблеток во флаконе с крышкой, которая обеспечивает защиту от детей по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.
3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.
Екселла ГмбХ.
Нюрнбергер штр. 12 90537 Фойхт, Германия.
Людям с нарушением зрения 