действующее вещество: octreotide;
1 предварительно наполненный шприц (1 мл) содержит октреотида ацетата эквивалентно октриотиду 0,05 мг или 0,1 мг, или 0,5 мг
вспомогательные вещества: кислота молочная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор свободный от видимых частиц.
Препараты гормонов для системного применения. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналог октреотида. Код АТХ Н01С В02.
Фармакодинамика.
Октреотид - синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обнаруживает подобные фармакологические эффекты, но значительно большую продолжительность действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.
У здоровых добровольцев октреотид подобно соматостатина удручает:
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста (ГР) больше, чем инсулин, его введение не сопровождается Рикошетная гиперсекрецией гормонов (то есть гормона роста у больных с акромегалией).
У больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе, применение октреотида во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме крови большинства пациентов. У большинства больных акромегалией препарат заметно снижает выраженность таких симптомов, как головная боль, потливость, утомляемость, боль в суставах, парестезии, синдром запястного канала. У больных с аденомы гипофиза, секретирующих ГР, лечение октреотидом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
У больных с функциональными эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы октреотид обеспечивает постоянный контроль симптомов, связанных с основным заболеванием. Ниже указано эффекты октреотида при различных типах гастроэнтеропанкреатических опухолей.
При карциноидном опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности таких симптомов, как приливы крови и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.
При глюкагономах применения октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротических мигрирующих высыпаний, которые характерны для этого состояния. Октреотид не проявляет какого-либо существенного влияния на легкий сахарный диабет, который часто наблюдается при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах / синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Н 2 рецепторов, может снизить кислотопродукцию в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и по поводу диареи. Возможно также уменьшение выраженности других симптомов, связанных с синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2:00). У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У больных с опухолями, которые гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (с соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) применение октреотида приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных, страдающих диареей, которая не контролируется адекватной терапией противомикробными и / или противодиарейными средствами.
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводило к более эффективной остановки кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и улучшение 5-дневной выживаемости. Хотя механизм действия октреотида точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем подавления таких вазоактивных гормонов, как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика.
После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 30 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание октреотида с форменными элементами крови крайне незначительны. Объем распределения - 0,27 л / кг. Общий клиренс составляет 160 мл / мин.
Период полувыведения после введения инъекции препарата - 100 мин. После введения выведение препарата осуществляется в две фазы, с периодами полувыведения 10 и 90 мин соответственно.
Акромегалия - для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме пациентов с акромегалией: при краткосрочном лечении, к хирургическому вмешательству на гипофизе или при долгосрочном лечении пациентов, состояние которых недостаточно контролируется хирургическим вмешательством на гипофизе, лучевой терапией или в переходный период, до достижения эффективного уровня лучевой терапии.
Октрестатин показан для лечения пациентов с акромегалией при нецелесообразности проведения оперативного вмешательства.
Данные краткосрочных исследований свидетельствуют об уменьшении размера опухоли у некоторых пациентов (до оперативного вмешательства) однако не следует ожидать дальнейшего уменьшения опухоли как результата продления лечения.
Облегчение симптомов, связанных с эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы
Октрестатин не является противоопухолевым препаратом, и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
Рефрактерная диарея у больных СПИДом.
Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе.
Остановка кровотечений и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозирующей терапией).
Повышенная чувствительность к октреотида или другим компонентам препарата.
Установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина. У больных сахарным диабетом, принимающих инсулин, Октрестатин может снижать потребность в инсулине.
Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.
Ограниченное количество опубликованных данных свидетельствует о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся при участии ферментов цитохрома P450, что может быть обусловлено угнетением гормона роста. Поскольку нельзя исключить такого влияния октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются главным образом с участием CYP 3A4, а также препараты с узким терапевтическим индексом (например карбамазепин, дигоксин, варфарин и терфенадин).
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующих гормон роста, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например сужение поля зрения), важно проводить тщательный мониторинг состояния всех пациентов. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Снижение уровня гормона роста (ГР) и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией могут восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.
У пациентов, которые получают длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы (ТТГ и гормоны щитовидной железы).
Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Нечасто сообщали о случаях брадикардии. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы таких препаратов, как β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости и электролитный баланс.
Опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы
Во время лечения октреотидом опухолей гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы изредка возможна быстрая регрессия тяжелых симптомов.
метаболизм глюкозы
Учитывая тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, октреотид может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи, и в некоторых случаях в результате длительного введения препарата может возникнуть персистувальна гипергликемия. Также может наблюдаться гипогликемия.
У пациентов с инсулиномами через сильную сравнению с инсулином относительную способность октреотида подавлять секрецию ГР и глюкагона, а также из-за короткой продолжительности его ингибиторной действия на инсулин могут повыситься интенсивность и удлиняться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под наблюдением в начале терапии октреотидом и во время каждой смены дозировки. Колебания концентрации глюкозы в крови можно снизить благодаря введению меньших доз через короткие промежутки времени.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом типа I от инсулина или пероральных противодиабетических средств может быть снижена путем введения октреотида. У пациентов без диабета и с диабетом типа II с частично интактным резервом инсулина введение октреотида может привести к повышению гликемии после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечения.
Явления, связанные с желчным пузырем
Октреотид подавляет моторику желчного пузыря, секрецию желчных кислот и выделение желчи, может вызвать появление камней в желчном пузыре. В 15-30% пациентов, получающих октреотид, наблюдается образование камней в желчном пузыре. В связи с этим рекомендуется проведение ультразвукового обследования желчного пузыря перед началом терапии октреотидом и каждые 6-12 месяцев во время лечения. Возникновение желчных камней у пациентов, получавших лечение окреотидом, в большинстве случаев не сопровождалось симптомами; при клинических проявлениях желчнокаменной болезни следует лечить обычными методами, проявляя осторожность в случае отмены препарата. Если камни обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней. Данных о каком-либо негативное влияние октреотида на ход или прогноз желчнокаменной болезни, которая уже существует, нет.
Пациентам с циррозом может быть необходима коррекция дозы.
Случаев возникновения опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение октреотидом течение периода до 15 лет, не наблюдалось. Вся имеющаяся на данный момент информация свидетельствует, что результаты исследования на крысах является видоспецифичными и не имеют значения для применения препарата человеку.
трофика
У некоторых больных октреотид может нарушать всасывание диетических жиров.
У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдали пониженные уровни витамина B 12 и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B 12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии октреотидом.
Во время кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени повышен риск развития инсулинзависимого сахарного диабета, а также возможные изменения потребности в инсулине у больных сахарным диабетом поэтому в этих случаях необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Октрестатин можно назначать беременным только по жизненным показаниям. Адекватные, хорошо контролируемые исследования с участием беременных не проводились. Есть данные о лечении ограниченного количества беременных с акромегалией, однако в половине случаев результаты беременности неизвестны.
Врожденные аномалии или мальформации, по данным о случаях с известными результатами беременности, не наблюдалось.
Неизвестно, попадает октреотид в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение и другие), на время приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
При акромегалии сначала препарат вводят по 0,05-0,1 мг подкожно 3 раза в сутки.
В дальнейшем подбор дозы должен основываться на ежемесячных определениях концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), анализе клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов составляют: ГР - менее 2,5 нг / мл, ИФР- первый пределах нормы). Для большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0,2-0,3 мг. Максимальная суточная доза составляет 1,5 мг, которую следует превышать. У пациентов, которые получают стабильную дозу октреотида, определения концентрации ГР следует проводить каждые 12 месяцев. Пациентам с адекватным контролем клинических и биохимических параметров может потребоваться шестимесячный мониторинг.
Если в течение 3 месяцев лечения октреотидом не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях пищеварительного тракта и поджелудочной железы препарат вводят подкожно в начальной дозе 0,05 мг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, дозу можно постепенно увеличить до 0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.
Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом препарат вводят подкожно в начальной дозе 0,1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 недели лечения диарея не прекращается, дозу препарата следует увеличить индивидуально, даже до 0,25 мг 3 раза в сутки. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики стула и переносимости препарата. Если в течение недели лечения октреотидом в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки улучшения не наступает, терапию следует прекратить.
Рекомендуется подкожный способ введения, однако в случаях, когда требуется быстрый клинический эффект, таких как карциноидные кризиса, начальную рекомендуемую дозу октреотида можно вводить с использованием болюсного введения после разведения дозы и мониторингом сердечного ритма.
Если в течение 1 недели лечения октреотидом карциноидном опухолей улучшения не наступает, дальнейшая терапия не рекомендуется.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводят подкожно по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последующих дней, начиная со дня операции (минимум за 1:00 до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводят препарат в дозе 25 мкг / ч путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 5 дней. Октреотид можно разводить изотоническим раствором натрия хлорида.
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы октреотида не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Пациенты пожилого возраста
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости в корректировке дозы для пациентов пожилого возраста, получавших лечение октреотидом.
Детям применения препарата противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Известно об ограниченном количестве случайной передозировки октреотида у взрослых и детей.
У взрослых дозы были в диапазоне 2400-6000 мкг / сут при введении путем непрерывной инфузии (100-250 мкг / ч) или подкожно (1500 мкг 3 раза в сутки). Сообщалось о таких побочных явлениях: аритмия, артериальная гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитных стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
У детей дозы составляли 50-3000 мкг в сутки и вводились путем непрерывной инфузии (2,1-500 мкг / ч) или подкожно (50-100 мкг). Единственным нежелательным явлением была легкая гипергликемия.
У пациентов с раком, которые получали дозы октреотида 3000-30 000 мкг в сутки подкожно за несколько введений, непредвиденные нежелательные явления не наблюдалось.
Лечение: терапия симптоматическая.
К наиболее частым побочных реакций при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны пищеварительного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали во время проведения клинических испытаний октреотида, были: диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. К другим побочным реакциям, о которых часто сообщали, принадлежали: головокружение, локальная боль, желчные, дисфункция щитовидной железы (например снижен уровень тиреостимулювального гормона, снижен уровень общего T4 и снижен уровень свободного T4), жидкие випороження, нарушена толерантность к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.
В редких случаях побочные реакции со стороны пищеварительного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, болезненность живота и мышечное напряжение.
Боль или ощущение острой боли, покалывание или жжение в месте введения препарата с покраснением и отеком редко длится дольше 15 мин. Местный дискомфорт можно облегчить, доведя температуру раствора до комнатной перед инъекцией.
Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение Октрестатин может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта можно уменьшить, если не принимать пищи до или сразу после подкожного введения Октрестатин, вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
О развитии острого панкреатита сообщали редко. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни подкожного введения Октрестатин и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительно подкожно получают Октрестатин, возможно развитие панкреатита, обусловлен желчнокаменной болезнью.
Наблюдались отдельные случаи желчной колики после резкой отмены препарата у пациентов с акромегалией, у которых появились желчные или камни в желчном пузыре.
У пациентов с акромегалией и Карциноидный синдромом наблюдали такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала QT, оползни оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R / S переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST-T. Связь между этими явлениями и октреотида ацетат не установлено, поскольку многие из пациентов имел основное кардиологическое заболевание.
Ниже приведены побочные реакции по системам органов.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм, диспепсия, рвота, боль и вздутие в брюшной полости, стеаторея, частый жидкий стул, обесцвечивание каловых масс, боль в эпигастральной области, острая кишечная непроходимость, напряжения и защитные реакции при пальпации живота.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например снижен уровень тиреостимулювального гормона, снижен уровень общего T4, снижен уровень свободного T4), нарушение постпрандиального уровня толерантности к глюкозе.
Со стороны пищеварительной системы: холелитиаз, холецистит, желчные, острый панкреатит, острый гепатит без холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха, прогрессирующая гипербилирубинемия в сочетании с повышенным уровнем щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и низкими уровнями трансаминаз, печеночная колика .
Метаболические нарушения: гипергликемия, гипогликемия, нарушена толерантность к глюкозе, анорексия, дегидратация.
Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в месте инъекции, ощущение прокола, пульсирующая боль или жжение с покраснением, отеком и раздражением.
Лабораторные показатели: повышение уровня трансаминаз, повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи: зуд, сыпь, алопеция, крапивница, сыпь.
Со стороны дыхательной системы: одышка, одышка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмия.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергия / реакции гиперчувствительности.
3 года.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С.
Не замораживать.
Хранить предварительно наполненные шприцы в оригинальной упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте.
В процессе использования препарат можно хранить при температуре ниже 30 ° С до 30 дней.
Октреотида ацетат является нестабильным в растворах для полного парентерального питания.
Не использовать растворители, которые не указаны в разделе «Способ применения и дозы».
По 1 мл препарата в предварительно наполненном шприце емкостью 1 мл.
По 5, 6 или 30 предварительно наполненных шприцев, упакованных в непрозрачный белый блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой, в пачке из картона.
По рецепту.
Италфармако С.п.А. / Italfarmaco SpA
Виале Фульвио Тести, 330-20126 Милан, Италия / Viale Fulvio Testi, 330-20126 Milano (MI), Italy.
Людям с нарушением зрения 