действующее вещество: паклитаксел;
1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;
другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.
Концентрат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, без видимых механических включений.
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны.
Код ATX L01C D01.
Фармакодинамика.
Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика.
После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.
Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6–24,0 л/час. Предполагается, что общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови С max и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75% и 81%.
После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель C max у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокингетической /мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс – 20,6 л/час·м² (диапазон 11-38 л/час·м²), объем распределения – 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часов (диапазон 12–33 часов).
Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было выявлено.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.
Метаболизм паклитаксела в организме человека совсем не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Предположительно паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела.
Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Воздействие нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и лечившегося паклитакселом в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.
При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.
Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространенной форме болезни или остаточных опухолей (размером более 1 см) после лапаротомии, в комбинации с цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
Рак молочної залози (ад'ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER- 2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
Распространенный немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши при неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).
Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно полиоксильного касторового масла.
Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1,0 ×10 9 /л).
Серьезные неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.
Тяжелые нарушения функции печени.
Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
Инструкции медицинского персонала. При работе с паклитакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с соответствующими препаратами в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые. Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.
Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.
При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможно выпадение растворяемого осадка после незначительного встряхивания или без него при нагревании до комнатной температуры. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или при обнаружении нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации.
Утилизация. Неиспользованный раствор, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатин. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.
Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо вводить паклитаксел через 24 часа после доксорубицина.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы СYР2С8 и СYРЗА4 (например, кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, сакповирвир, цимети и нелфинавир) из-за возможности увеличения токсичности паклитаксела за счет повышения дозировки. Одновременное применение паклитаксела с препаратами, известными как индукторы СYР2С8 или СYРЗА4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможностью снижения эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.
Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.
Лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2- рецепторов .
При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить в цисплатин.
Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.
Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).
Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначать соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первые часы введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.
Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно проявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риска повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия редко развивается. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (25% при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, получавших лечение первой линии, при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином, тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще по сравнению с отдельным применением паклитаксела и циклофосфамида с последующим применением.
Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.
Поскольку препарат содержит безводный этанол (391 мг/мл), необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.
Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности, у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.
При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.
У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела снижают на 25%.
При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.
Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом может образовываться осадок.
Такой осадок обычно растворяется при нагревании флакона до комнатной температуры (25C). Если раствор в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить. Замораживание не сокращает срок годности Паклитаксел Аккорд.
Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения отмечали тяжелые тканевые реакции.
Поскольку паклитаксел проявляет тератогенные, эмбриотоксические и мутагенные свойства, пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и как минимум 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.
Период кормления грудью.
Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью женщинам. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.
фертильность.
При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут оказывать негативное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
До начала лечения все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H 2 -рецепторов, например по следующей схеме:
Препарат
Доза
Время приема
Дексаметазон
20 мг перорально или внутривенно
(8–20 мг перорально в случае саркомы Капоши)
При пероральном приеме: примерно за 12 и 6 часов до введения паклитаксела.
При в/в введении: за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин
(или эквивалентный антигистаминный препарат)
50 мг внутривенно
За 30–60 минут до введения паклитаксела
Циметидин или ранитидин
300 мг внутривенно 50 мг внутривенно
Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.
Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:
Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия второй линии рака яичников . Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать 4 курса с трехнедельными интервалами между ними.
Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м² поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз, если предварительные дозы трастузумаба хорошо переносились.
Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом . Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели.
Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9 /л ( ≥ 75×10 9 /л при саркоме Капоши). Больным, у которых отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10 9 /л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшать на 20% (25% в случае саркомы Капоши).
Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.
Лечение пациентов с нарушением функции почек. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.
Приготовление раствора для внутривенных инфузий.
Концентрат для раствора для инфузий следует разводить в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3- 1,2 мг/мл.
При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 дней при температуре 25C.
Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксел Аккорд 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа при хранении при температуре 25°C и 14 суток при хранении при температуре 5°C. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 С, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Готовые для применения растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.
Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.
Приходили единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, предположительно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.
Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, полиурепина). ), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида: это не влечет за собой значительное выщелачивание DEHP.
Дети.
Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.
Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.
Лечение. При передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.
Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.
Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легких существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.
Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.
Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм 3 ) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм 3 не менее 1 раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) – у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина.
Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в тяжелой форме на фоне трехчасовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 (в 85% случаев – нейротоксичность, в 15% случаев – тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе /м 2 в течение 24 часов (в 25% случаев – периферическая невропатия, в 3% – тяжелая) в комбинации с цисплатином. Выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение более 6 месяцев после отмены паклитаксела.
Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, при этом у 13% больных в тяжелой форме.
Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% пациентов). 34% пациентов (17% всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.
Местные реакции – в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. До сих пор нет специфического лечения реакций транссудации. В некоторых случаях развитие реакции в месте инъекции наблюдалось либо во время длительного вливания препарата, либо через 7-10 дней.
Побочная для паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко – непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.
Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АТС), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5%, 4% и <1% пациентов.
Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.
Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) , часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел, начало ее было внезапным. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.
Далее приведен перечень побочных реакций, независимо от их тяжести, связанных с монотерапией паклитакселом, который вводился путем трехчасовых инфузий пациентам с метастатическим заболеванием (812 пациентов, леченных в ходе клинических исследований) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом надзоре. поклитаксела. Последние могут быть характерны для паклитаксела вне зависимости от схемы лечения.
По частоте изложены далее побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), редко (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1 /10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена при имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей), в редких случаях – с летальным исходом. Нечасто – септический шок. Редко * – пневмония, перитонит, сепсис.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения. Редко * – фебрильная нейтропения. Очень редко * – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Со стороны иммунной системы: очень часто – слабые реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь). Нечасто – серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боли в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конце артериальная гипертензия). Редко * – анафилактические реакции. Очень редко * – анафилактический шок. Частота неизвестна * – бронхоспазм.
Метаболические расстройства: очень редко * – анорексия. Частота неизвестна * – синдром лизиса опухоли.
Психические расстройства: очень редко – состояние спутанности сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия ** ). Редко * – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц). Очень редко – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.
Со стороны органов зрения: очень редко * – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных. Частота неизвестна * – макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле
Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.
Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия. Нечасто – кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, атриовентрикулярная блокада и обмороки, инфаркт миокарда. Редко – сердечная недотатность. Очень редко * – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия. Нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит. Очень редко * – шок. Частота неизвестна * – флебит.
Со стороны дыхательной системы: редко – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность. Очень редко * – кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых. Редко * – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит. Очень редко * – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко * – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция. Часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи. Редко * – зуд, сыпь, эритема. Очень редко * - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, получающие паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног). Частота неизвестна * – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия. Частота неизвестна * – системная красная волчанка.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия, редко – почечная недостаточность.
Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи). Редко * – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.
Лабораторные показатели: часто значительное повышение уровней АСТ (СГОТ) и щелочной фосфатазы. Нечасто – значительное повышение уровня билирубина. Редко * – повышение уровня креатинина крови.
* : как сообщалось в постмаркетинговом надзоре.
**: может сохраняться в течение более чем 6 месяцев после отмены паклитаксела.
У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел в составе адъювантной терапии с применением АЦ, чаще наблюдались такие симптомы как выраженная нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. пациентов, лечившихся только по схеме АЦ. Хотя частота этих побочных реакций была сравнима с таковой при применении только паклитаксела.
Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии.
При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85%, у 85% пациентов, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые).
У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.
При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3 часов. в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.
При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии: 8% по сравнению с 1%), инфекция (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь ( 39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%), носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), угри (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайная травма (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%) ), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%).
Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставима.
Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор. и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 0% пациентов по сравнению с 0 III-IV функционального класса у 2% пациентов (по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения имели летальное последствие. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.
У пациентов, получавших одновременно радиотерапию, наблюдался радиационный пневмонит.
Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.
За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сравнимы.
Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5×109 / л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток – у 8% больных. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22%.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.
Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109 / л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9 /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.
Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10%. Трансфузии эритроцитарной массы нуждались в 21% пациентов.
Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28, 43 и 44% пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Полиоксильное касторовое масло, входящее в состав Паклитаксела Аккорд, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.
Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
По 5 мл (30 мг), по 16,7 мл (100 мг), по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Аккорд Хелскеа Лимитед/Accord Healthcare Limited
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Великобритания.
Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z oo
Обращение по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com .
Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Польша.
Людям с нарушением зрения 