действующее вещество: octreotide;
1 мл октреотида (в форме свободного пептида) 0,05 мг или 0,1 мг
вспомогательные вещества: кислота молочная, манит (Е 421), натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.
Препараты гормонов для системного применения, за исключением половых гормонов и инсулина. Гормоны гипоталамуса, гипофиза и их аналоги. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналоги. Октреотид.
код АТХ
Н01С В02.
Фармакодинамика.
Сандостатин - синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными фармакологическими эффектами, но значительно большую продолжительность действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.
У животных октреотид более мощным ингибитором высвобождения гормона роста, глюкагона и инсулина, чем соматостатин, с большей селективностью в отношении подавления гормона роста и глюкагона.
В здоровых лиц Сандостатин ® подобно соматостатина удручает:
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста (ГР) больше, чем инсулин, его введение не сопровождается Рикошетная гиперсекрецией гормонов (т.е. ГР у больных с акромегалией).
В больных акромегалией Сандостатин ® снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме крови большинства пациентов. Подавление ГР на 50% и более отмечается у 90% больных; снижение уровня ГР в плазме крови менее 5 нг / мл достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией Сандостатин ® заметно снижает выраженность таких симптомов как головная боль, повышенная потливость, утомляемость, боль в суставах, парестезии, синдром запястного канала. У больных с аденомы гипофиза, секретирующими ГР лечения сандостатин ® может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
В больных с функциональными эндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы Сандостатин ® обеспечивает постоянный контроль симптомов, связанных с основным заболеванием. Ниже указаны эффекты октреотида при различных типах гастро-энтеро-панкреатических опухолей. Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, которые все еще имеют симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, которое может включать хирургию, эмболизацию печеночных артерий и разнообразную химиотерапию, например применение стрептозотоцина и 5-фторурацила.
При карциноидном опухолях применение Сандостатина ® может приводить к уменьшению выраженности таких симптомов как ощущения «приливов» и диарея, во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение Сандостатина ® приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормы) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.
При глюкагономах применения Сандостатина ® в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующих мигрирующих высыпаний, которые характерны для этого состояния. Сандостатин ® не оказывает какого-либо существенного влияния на сахарный диабет легкой степени тяжести, который часто наблюдается при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, Сандостатин ® способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении Сандостатина ® часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах / синдроме Золлингера-Эллисона Сандостатин ® , применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или антагонистами Н 2 рецепторов, может снизить выработку кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и в отношении диареи. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами сандостатин ® уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. Этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2:00. У больных с операбельными опухолями Сандостатин ® может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
В больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе , применение Сандостатина ® во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение Сандостатина ® в сочетании со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводило к более эффективной остановки кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и улучшение 5-дневной выживаемости. Хотя механизм действия Сандостатина ® точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.
У больных с опухолями, которые гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами) , Сандостатин ® уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) применение Сандостатина ® приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных, страдающих диареей, не контролируется адекватной терапией противомикробными и / или противодиарейными средствами.
Фармакокинетика.
абсорбция
После подкожного введения Сандостатин ® быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 30 мин.
распределение
Связывание с белками плазмы составляет 65%. Связывания Сандостатину® с форменными элементами крови крайне незначительны. Объем распределения - 0,27 л / кг.
вывод
Общий клиренс составляет 160 мл / мин. Период полувыведения после введения инъекции препарата - 100 мин. После введения выведение препарата осуществляется в две фазы, с периодами полувыведения 10 и 90 мин соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, примерно 32% выводится в неизмененном виде с мочой.
При нарушении функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «концентрация-время») октреотида, введенного подкожно.
При нарушении функции печени
Способность к элиминации может быть снижена у больных циррозом печени, однако это не касается пациентов с стеатозом печени.
Облегчение симптомов, связанных с эндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы
Сандостатин не является противоопухолевым препаратом, и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
Повышенная чувствительность к октреотида или другим компонентам препарата.
Может быть необходима коррекция дозы лекарственных препаратов, таких как бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, или препаратов для контроля жидкости и электролитного баланса при одновременном применении Сандостатину®.
Может быть необходима коррекция дозы инсулина и сахароснижающих лекарственных средств при одновременном лечении Сандостатином ® .
Установлено, что Сандостатин ® снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.
Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся при участии ферментов цитохрома P-450, что может быть обусловлено угнетением секреции ГР. Поскольку нельзя исключить наличие такого влияния октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются главным образом при участии CYP 3A4, а также с узким терапевтическим индексом (например, хинидин, терфенадин).
подкожные введения
Пациенты, которые сами вводят препарат с помощью подкожной инъекции, должны получить точные инструкции от врача или медсестры.
Чтобы уменьшить дискомфорт в месте введения, рекомендуется перед инъекцией довести температуру раствора до комнатной. Необходимо избегать введения повторных инъекций в том же месте через короткий промежуток времени.
Ампулы следует открывать только перед введением, остатки препарата следует утилизировать.
внутривенные инфузии
Разведенный раствор остается физически и химически стабильным в течение не менее 24 часов при температуре не выше 25 ° С.
общие
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующих ГР, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение полей зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния всех пациентов. В случае появления признаков увеличения размера опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтический эффект снижения уровня ГР и нормализации концентрации ИФР-1 у женщин с акромегалией потенциально может восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции (см. Также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
У пациентов, которые получают длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.
Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Часто сообщалось о случаях брадикардии. Может потребоваться корректировка дозы таких препаратов как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости и электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
Октреотид подавляет секрецию холецистокинина, что своим результатом снижение сократительной желчного пузыря и повышенный риск развития сладж-синдрома и образования камней. В 15-30% пациентов, получающих Сандостатин ® , наблюдается образование камней в желчном пузыре. В целом, образование камней фиксируется в 5-20% населения. В связи с этим рекомендуется проведение ультразвукового обследования желчного пузыря перед началом терапии Сандостатином ® и примерно через каждые 6-12 месяцев в период получения Сандостатина ® . Возникновение желчных камней у пациентов, получавших лечение Сандостатином ® , в большинстве случаев не сопровождалось появлением симптомов при клинических проявлениях желчнокаменной болезни следует лечить препаратами желчных кислот или путем оперативного вмешательства.
Эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы
Во время лечения эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы изредка может происходить внезапная потеря симптоматического контроля со стороны Сандостатина ® , сопровождающееся быстрым возвратом тяжелых симптомов. При отказе от дальнейшего приема препарата симптомы могут ухудшиться или рецидивировать.
метаболизм глюкозы
Учитывая тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Сандостатин ® может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи и в некоторых случаях вследствие хронического введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия. Также может наблюдаться гипогликемия.
У пациентов с инсулиномами при получении октреотида, вследствие его сильной по сравнению с инсулином относительной способности подавлять секрецию ГР и глюкагона, а также вследствие короткой продолжительности его ингибиторной действия на инсулин могут повыситься интенсивность и удлиняться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время начала терапии Сандостатином ® и во время каждой смены дозировки. Очевидные колебания концентрации глюкозы в крови могут быть снижены благодаря частому введению Сандостатина ® в меньших дозах.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом типа I от инсулина или пероральных противодиабетических средств может быть снижена путем введения Сандостатина ® . У пациентов без диабета и с диабетом типа II с частично интактным резервом инсулина введение Сандостатина ® может привести к повышению гликемии после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечения.
Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
Поскольку кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода повышают риск развития инсулинозависимого сахарного диабета и могут менять потребность в инсулине у пациентов с диабетом, надлежащее наблюдение за концентрацией глюкозы в крови является обязательным.
местные реакции
В 52-недельном исследовании токсичности на крысах, преимущественно самцах, саркомы наблюдались в месте введения препарата только при высокой дозе (примерно в 8 раз выше максимальной дозы для человека в соответствии с площади поверхности тела). В 52-недельном исследовании токсичности на собаках гиперпластических или неопластических поражений в месте введения препарата не наблюдалось. Отсутствуют сообщения о возникновении опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение Сандостатином ® в течение периода до 15 лет. Вся имеющаяся в настоящее время информация свидетельствует, что результаты исследования на крысах является видоспецифичными и не имеют значения для применения препарата у человека.
питание
Октреотид может нарушать у некоторых больных всасывание диетических жиров.
У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдали пониженные уровни витамина B 12 и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B 12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии Сандостатином ® .
беременность
Существует ограниченное количество данных (менее 300 результатов) о лечении октреотидом беременных женщин, однако примерно в одной трети случаев результаты беременности неизвестны. Большинство отчетов было получено после постмаркетингового применения октреотида, и доля беременных женщин среди пациенток с акромегалией составила более 50%. Большинство женщин получали октреотид во время первого триместра беременности в дозах 100-1200 мкг / день в виде Сандостатина ® подкожно или 10-40 мг / месяц в виде Сандостатина ® LAR.
В примерно 4% беременностей с неизвестным результатом было сообщено о врожденные заболевания ребенка. В этих случаях не выявлено никакой связи с приемом октреотида.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов относительно репродуктивной системы.
В качестве меры предосторожности, желательно избегать использования Сандостатина ® во время беременности.
лактация
Запрещается кормить грудью в период лечения Сандостатином ® . Неизвестно, проникает октреотид в материнское молоко. В исследованиях на животных наблюдалась экскреция октреотида в грудное молоко.
Фертильность Неизвестно, влияет октреотид на человеческую фертильность. В случае применения препарата пациентками в период беременности и кормления грудью у новорожденных мужского пола наблюдалась задержка опускания яичек. Тем не менее, в экспериментальных исследованиях октреотид не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при дозах до 1 мг / кг массы тела в сутки.
Сандостатин® не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем или во время работы с другими механизмами, если они чувствуют головокружение, астению / усталость или головную боль во время лечения Сандостатином®.
Для введения Сандостатин ® следует разводить физиологическим раствором в объемном соотношении не менее 1: 1 и не более 1: 9. Разведение Сандостатина ® раствором глюкозы не рекомендуется.
При акромегалии сначала препарат вводят по 0,05 - 0,1 мг подкожно каждые 8 или 12:00. В дальнейшем подбор дозы должен основываться на ежемесячных определениях концентрации ГР и ИФР-1, анализе клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов составляют: ГР - менее 2,5 нг / мл, ИФР-первых пределах нормы). У большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0,3 мг. Максимальная суточная доза составляет 1,5 мг, которую следует превышать. У пациентов, которые получают стабильную дозу Сандостатина ® , определения концентрации ГР следует проводить каждые 6 месяцев.
Если в течение 3 месяцев лечения Сандостатином ® не отмечается достаточного снижения уровня ГР и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы препарат вводить подкожно в начальной дозе 0,05 мг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, а также влияния на уровни гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидном опухолей - на выведение с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты), дозу препарата можно постепенно увеличить до 0,1 - 0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.
Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально.
Если в течение одной недели лечения Сандостатином ® карциноидном опухолей улучшения не наступает, дальнейшая терапия не рекомендуется.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводить подкожно по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последующих дней, начиная со дня операции (минимум за 1:00 до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводить препарат в дозе 25 мкг / ч путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Сандостатин ® можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
У пациентов с циррозом и кровотечениями из варикозно расширенных вен желудка и пищевода была отмечена хорошая восприимчивость к Сандостатина ® при получении стабильной дозы препарата до 50 мкг / ч в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней.
Применение пациентам с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «зависимости концентрации препарата от времени» (AUC)) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы Сандостатина ® не требуется.
Применение пациентам с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Применение людям пожилого возраста
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости в корректировке дозы у пациентов пожилого возраста, получавших лечение Сандостатином ® .
Детям применения препарата Сандостатин ® противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Известно об ограниченном количестве случайной передозировки Сандостатина ® у взрослых и детей. У взрослых дозы находились в диапазоне 2400-6000 мкг / день при введении путем непрерывной инфузии (100-250 микрограмм / час) или подкожно (1500 мкг три раза в день). Сообщалось о таких побочных явлениях: аритмия, гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитных стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
Для детей дозы составляли 50-3000 мкг / день и вводили их путем непрерывной инфузии (2,1-500 мкг / час) или подкожно (50-100 мкг). Единственным нежелательным явлением была легкая гипергликемия.
У больных раком, получавших дозы Сандостатина ® 3000-30000 мкг / день в виде разделенных доз подкожно, непредвиденные нежелательные явления не наблюдалось.
Лечение - симптоматическое.
Краткая характеристика профиля безопасности препарата
К наиболее частым побочных реакций при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время проведения клинических испытаний октреотида, были: диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. К другим побочным реакциям, о которых часто сообщали, принадлежали: головокружение, локальная боль, желчные, дисфункция щитовидной железы (например, пониженный уровень тиреостимулирующие гормона, снижен уровень общего T4 и снижен уровень свободного T4), оформленные стул, нарушена толерантность к глюкозе, рвота , астения и гипогликемия.
Информирование о побочных реакций, приведенных ниже в таблице 1, были получены в ходе проведения клинических испытаний октреотида.
Побочные реакции на препарат (таблица 1) размещены по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100) редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000), включая отдельные сообщения. В каждой частотной группе побочные реакции расположены в соответствии с тяжестью.
Таблица 1
Побочные реакции на препарат, о которых сообщали в клинических испытаниях
постмаркетинговые исследования
О побочных реакциях, указанные в таблице 2, сообщали добровольно в спонтанных сообщениях, при этом не всегда возможно достоверно установить частоту или причинно-следственная связь с применением препарата.
Таблица 2
Побочные реакции на препарат, описанные в спонтанных сообщениях
Описание отдельных побочных реакций
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В редких случаях побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость - прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, болезненность живота и мышечная «напряженность».
Известно, что при продолжении лечения частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшается.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта можно уменьшить, если не принимать пищи до или сразу после подкожного введения Сандостатина ® , вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
Боль или ощущение покалывания, зуда или жжения в месте введения препарата с покраснением и отеком, редко длится дольше 15 минут. Местный дискомфорт может быть снижен с помощью доведения температуры раствора до комнатной перед инъекцией, или если вводить меньший объем более концентрированного раствора.
Нарушение метаболизма и питания
Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение Сандостатином ® может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Со стороны поджелудочной железы
Очень редко сообщали о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни подкожного введения Сандостатина ® и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительно подкожно получают сандостатин ® , возможно развитие панкреатита, обусловленный желчнокаменной болезнью.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
У пациентов с акромегалией и Карциноидный синдромом наблюдали такие изменения на ЭКГ в виде удлинения интервала QT, оползни оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R / S переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST-T. Взаимосвязь между этими явлениями и октреотида ацетат не установлен, так как многие из этих пациентов имеют основное кардиологическое заболевание (см. Раздел «Особенности применения»).
3 года.
В период применения ампулы можно держать при комнатной температуре до 2 недель.
Хранить в недоступном для детей месте. Предотвращать воздействию света.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С.
Данные отсутствуют.
По 1 мл раствора в ампуле; по 5 ампул в упаковке.
По рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 