Международное непатентованное название: basiliximab.
Основные свойства лекарственной формы: белый лиофилизат, после транспортировки возможно образование фрагментов.
Действующие вещества: 1 флакон содержит 20 мг базиликсимабу.
Вспомогательные вещества: маннит апирогенный 80 мг, глицин апирогенный 40 мг, сахароза апирогенность 20 мг, калия дигидрофосфат 7,212 мг, натрия хлорид 1,608 мг, натрия фосфат безводный 0,992 мг, азот.
Растворитель: вода для инъекций - 5 мл (ампула с растворителем содержит 5 мл воды для инъекций).
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций / инфузий.
КОД АТС. L04A С02. Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Базиликсимаб. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика. СИМУЛЕКТ является мышиным / человеческим причудливым моноклональное антитело (IgG 1 k ), действие которого направлено против а-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигены CD25), который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. СИМУЛЕКТ специфически связывается (К D -значение 0,1 нмоль) с антигеном CD25 на активированных Т лимфоцитах, экспрессирующих высоко афинитивний интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т клеточной пролиферации, участвующий в отторжении трансплантата. Полное и устойчивое блокировки рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимабу в сыворотке превышает 0,2 мкг / мл (обычно до 4-6 недель после введения). Когда концентрации падают ниже этого уровня, проявление антигена CD25 возвращается к исходным доликувальних значений в течение 1-2 недель. СИМУЛЕКТ не вызывает миелосупрессии.
Взрослые
Были проведены фармакокине этические исследования после введения разовой и многоразовых доз на больных, подлежащих трансплантации почек. Суммарная доза менялась от 20 мг до 60 мг.
Максимальная концентрация в сыворотке крови через 30 мин после внутривенной инфузии в дозе 20 мг составляет 7,1 ± 5,1 мг / л. Отмечается пропорциональное увеличение показателей С m ах и AUC относительно дозы до самой испытываемой однократной дозы 60 мг.
Объем распределения в равновесном состоянии составляет 8,6 ± 4,1 л. Широта и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовались. Исследования in vitro, в которых использовались ткани человека, показали, что СИМУЛЕКТ связывается только с лимфоцитами и макрофагами / моноцитами. Конечный период полувыведения составляет 7,2 ± 3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41 ± 19 мл / ч.
У пациентов не наблюдалось клинически значимого влияния массы тела или пола на объем распределения и клиренс. Возраст, пол и раса не влияли на период полувыведения.
дети
Фармакокинетика базиликсимабу оценивалась в 39 пациентов детского возраста, у которых была проведена трансплантация почки de novo. У новорожденных и детей (возраст 1- 11 лет, п = 25) объем распределения в стационарном состоянии составлял 4,8 ± 2,1 л, период полувыведения составлял 9,5 ± 4,5 суток, а клиренс - 17 ± 6 мл / час. Объем распределения и клиренс уменьшаются примерно на 50% по сравнению со взрослыми пациентами, которым была пересажена почка. В этой возрастной группе параметры распределения не испытывали клинически значимого влияния возраста (1-11 лет), массы тела (9-37 кг) или площади поверхности тела (0,44-1,20 м 2 ). У подростков (возраст 12-16 лет, п = 14) стационарный объем распределения составил 7,8 ± 5,1 л, период полувыведения составлял 9,1 ± 3,9 суток, а клиренс - 31 ± 19 мл / ч. Распределение у подростков был подобен распределения у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Соотношение между концентрацией в сыворотке крови и насыщением рецептора оценивалось в 13 пациентов и было подобным тому, которое наблюдалось у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Эффективность базиликсимабу как средства профилактики отторжения органа при трансплантации почки de novo была показана в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух основных 12-месячных многоцентровых исследований (всего 722 пациента), в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо, показывают, что базиликсимаб, что применяется параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС, существенно уменьшает частоту случаев острого отторжения как в течение 6 (31% по сравнению с 45%, р <0,001), так и 12 (33% по сравнению с 48%, р <0,001) месяцев после пересадки. Не наблюдалось существенного различия между пациентами, получавшими базиликсимаб и плацебо, в выживаемости трансплантата после 6 и 12 месяцев (на 12 месяца потеря трансплантатов составляла 32 в случае базиликсимабу (9%) и 37 потерь трансплантатов в случае плацебо (10%)). Частота случаев острого отторжения была существенно ниже у больных, получавших базиликсимаб и иммуносупрессивную схему с тремя препаратами. Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо (всего 463 пациента) показывают, что базиликсимаб существенно уменьшает частоту случаев острого отторжения в течение 6 месяцев после трансплантации при применении параллельно с циклоспорином для микроэмульсии, кортикостероидами и азатиоприном (21% по сравнению с 35%) или микофенолатом мофетами (15% по сравнению с 27%). Потеря трансплантата в течение 6 месяцев наблюдалась у 6% пациентов, получавших базиликсимаб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Профиль побочных явлений в этих группах лечения оставался сопоставима.
При совместном анализе двух пятилетних открытых продленных исследований (всего 586 пациентов) сопряжена частота выживаемости трансплантата и пациента статистически не отличались для групп, которые получала базиликсимаб и плацебо. Продолжены исследования также показали, что у пациентов, переносили эпизод острого отторжения при первого года после трансплантации, было больше потерь трансплантатов и случаев смерти в течение пятилетнего периода последующего наблюдения, чем у пациентов, у которых отторжения не было. Базиликсимаб на эти явления не влиял.
Популяция пациентов детского возраста
Эффективность и безопасность базиликсимабу у детей оценивались в двух исследованиях. Базиликсимаб применялся параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и стероидами в неконтролируемом исследовании у 41 ребенка-реципиента трансплантата почки de novo. Острое отторжение наблюдалось в 14,6% пациентов на 6 месяц после трансплантации и в 24,3% - на 12 месяц. В целом профиль побочных явлений согласовывался с общих клиническим опытом пересадки почки в популяции пациентов детского возраста и с профилем в контролируемых исследованиях пересадок у взрослых.
В 12-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, многоцентровом исследовании изучали влияние базиликсимабу в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии, микофенолатом мофетами и стероидами у детей-реципиентов почки. Основной целью этого исследования была демонстрация преимущества этой комбинации по сравнению с лечением циклоспорином для микроэмульсии, микофенолатом мофетами и стероидами в предупреждении острых отторжений. Среди 202 пациентов 104 были рандомизированы в группу терапии базиликсимабом, а 98 - плацебо. Первинная конечная точка эффективности - время до первого, доведенного биопсией, эпизода острого отторжения (ДБГВ) или неудача лечения, определяется как потеря трансплантата, смерть или возможно отторжение в течение первых 6 месяцев после трансплантации - достигалась у 16,7% пациентов, получавших базиликсимаб и 21,7% пациентов, получавших плацебо. При включении в главной конечной точки эффективности случаев, граничащих с отторжением, частота составляла 26,0% и 23,9%, соответственно, при отсутствии статистически достоверной разницы между группами, получавшими базиликсимаб и плацебо (относительный риск (BP): 1, 04, 90% ДИ: [0,64; 1,68]). Частота ДБГВ составила 9,4% в группе, получавшей базиликсимаб, и 17,4% в группе, получавшей плацебо (BP: 0,50, 90% ДИ: [0,25; 0,99]). Если включали случаи, граничащие с отторжением, то частота составляла 20,8% и 19,6%, соответственно (BP: 1,01, 90% ДИ: [0,59; 1,72]). Общие профили безопасности в обеих группах были близки. Частота случаев побочных явлений и характер этих явлений для этих двух групп лечения были близки и ожидаемыми для этих схем терапии и основного заболевания.
иммуногенность
С 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших базиликсимаб и проверялись на антитела к идиотипив, у 4 (1,2%) развилась антиидиотипична реакция на антитело. В клиническом исследовании у 172 пациентов, получавших базиликсимаб, частота случаев выявления человеческих антимишиних антител (НАМА) у пациентов с пересаженной почкой, получавших базиликсимаб, составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергались воздействию Муромонаб-СD3 и у 4 из 34 пациентов , которые параллельно получали муромонаб-СD3. Имеющиеся данные по применению Муромонаб-СD3 у пациентов, ранее получавших базиликсимаб, указывают на то, что последующее применение Муромонаб-СD3 или иного препарата протилимфоцитарного антитела мыши не исключается.
СИМУЛЕКТ предназначен для профилактики острого отторжения органов при трансплантации почек de novo у взрослых и детей. Препарат должен использоваться при одновременном применении циклоспорина (микроэмульсия) и кортикостероидов для иммуносупрессии или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащий циклоспорин (микроэмульсия), кортикостероиды и азатиоприн или микофенолат мофетами.
СИМУЛЕКТ должен назначаться только врачом, который имеет опыт использования
иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа. СИМУЛЕКТ следует вводить под квалифицированным контролем.
СИМУЛЕКТ не должен вводиться, если нет абсолютной уверенности, что пациент получит трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
СИМУЛЕКТ должен применяться для иммуносупрессивной терапии, основанной на циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Он может применяться в тройной схеме иммуносупрессии на основе циклоспорина в форме микроэмульсии, кортикостероидов и азатиоприна или микофенолата мофетила.
дозировка
взрослые
Стандартная суммарная доза составляет 40 мг, вводимых двумя дозами по 20 мг каждая.
Первая доза 20 мг должна вводиться в пределах 2:00 до трансплантационной операции. Вторая доза 20 мг должна вводиться через 4 суток после трансплантации. От второй дозы следует отказаться в случае тяжелой аллергической реакции на СИМУЛЕКТ или послеоперационных осложнений, таких как отторжение пересаженного органа.
Дети и подростки (1-17рокив)
У пациентов детского возраста с массой тела менее 35 кг рекомендуемая суммарная доза составляет 20 мг, вводимой двумя дозами по 10 мг каждая. У пациентов детского возраста с массой тела 35 кг и более рекомендуемая доза - это доза, то есть суммарная доза 40 мг, вводимой двумя дозами по 20 мг каждая. Первую дозу следует вводить в пределах 2:00 до проведения операции по трансплантации. Вторую дозу следует вводить через 4 суток после трансплантации. От второй дозы следует воздержаться в случае тяжелой аллергической реакции на СИМУЛЕКТ или послеоперационных осложнений, таких как отторжение трансплантата.
Лица пожилого возраста (≥65 лет)
В настоящее время существуют ограниченные данные по применению СИМУЛЕКТУ у лиц пожилого возраста, но нет доказательств того, что пациенты пожилого возраста требуют иного дозирования по сравнению с младшими взрослыми пациентами.
способ введения
Готовый раствор СИМУЛЕКТУ можно вводить как болюсно инъекцию или как инфузию в течение 20-30 минут.
СИМУЛЕКТ исследовали в четырех рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с пересаженной почкой как индуцирующий средство в сочетании с такими иммуносупрессивными схемами циклоспорин в форме микроэмульсии и ГКС в двух исследования (346 и 380 пациентов), циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и кортикостероиды в одном исследовании (340 пациентов) и циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолат мофетами и кортикостероиды в другом исследовании (123 ппциенты). Данные по безопасности у пациентов детского возраста было получено в одном открытом исследовании с фармакокинетики и фармакодинамики у реципиентов трансплантатов почки (41 пациент).
Частота побочных явлений: в приведенных выше четырех плацебо-контролируемых исследованиях характер побочных явлений в 590 пациентов, получавших рекомендованную дозу базиликсимабу, был близок к тому, который наблюдался в 595 пациентов, получавших плацебо. Общая частота случаев побочных явлений, связанных с препаратом, всех пациентов в отдельных исследованиях в группах, получавших базиликсимаб (7,1% - 40%) и плацебо (7,6% - 39%) существенно не отличалась. Связь ПР и введения препарата определялся при финальной оценке результатов протокола во время розслиплення данных. Данная процедура осуществляется клиницистом. взрослые пациенты
Явлениями, сообщались часто (> 20%) после применения двойной или тройной терапии в обеих экспериментальных группах (базиликсимаб сравнению с плацебо), были: запор, инфекция мочевыводящих путей и боль, тошнота, периферические отеки, артериальная гипертензия, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, послеоперационное осложнение раны, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, гипофосфатемия, диарея и инфекция верхних дыхательных путей.
Пациенты детского возраста
Явлениями, сообщались часто (> 20%) после применения терапии с двумя препаратами в обеих когортах (масса тела
Частота злокачественных новообразований: общее количество случаев злокачественных новообразований среди всех пациентов в отдельных исследованиях была аналогичной в группах, получавших базиликсимаб и препарат сравнения. В общем, лимфома / лимфопролиферативных нарушений наблюдались в 0,1% (1 из 701) пациентов в группе, получавшей базиликсимаб по сравнению с 0,3% (2 из 595) пациентов, получавших плацебо, в обоих случаях комбинации с двойной и тройной иммуносупрессивной терапией. О других злокачественные новообразования сообщали в 1,0% (7 из 701) пациентов в группе, получавшей базиликсимаб по сравнению с 1,2% (7 из 595) пациентов, получавших плацебо. В совместном анализе двух пятилетних продолжений исследований частота случаев ЛПС и рака при применении базиликсимабу (7%, 21 из 295) и плацебо (7%, 21 из 291) оказалась одинаковой (см. Раздел «Особенности применения»).
Частота случаев инфекций: общая частота случаев и профиль вирусных, бактериальных и грибковых инфекций среди пациентов, получавших базиликсимаб или плацебо в комбинации с двойной или тройной иммуносупрессивной терапией, в этих группах была близка. Общая частота случаев составила 75,9% в группе, получавшей базиликсимаб, и 75,6% в группе, получавшей плацебо, а частота случаев серьезной инфекции составила 26,1% и 24,8%, соответственно. Частота случаев цитомегаловирусные инфекций была сходной в обеих группах (14,6% по сравнению с 17,3%) после двойной или тройной схемы терапии (см. Раздел «Особенности применения»).
Частота случаев смерти после двойной или тройной терапии была близка в группах, получавших базиликсимаб (2,9%) и плацебо (2,6%), при этом наиболее распространенной причиной смерти в обоих экспериментальных группах были инфекции (базиликсимаб = 1,3% плацебо = 1,4%). В совместном анализе двух пятилетних продленных исследований частота случаев и причина смерти оставались подобными в обеих группах лечения (базиликсимаб 15%, плацебо 11%). При этом основной причиной смерти были нарушения, связанные с сердечно-сосудистой системой, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (базиликсимаб 5%, плацебо 4%).
Перечень побочных реакций с постмаркетинговых спонтанных сообщений Следующие побочные реакции были обнаружены на основе постмаркетинговых спонтанных сообщений и классифицированы по классам систем органов. Поскольку эти реакции сообщались добровольно в популяциях неизвестного размера, оценить их точную частоту невозможно.
Со стороны иммунной системы
Аллергические реакции / анафилактоидные реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, чихание, затрудненное дыхание, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, гипотензия, тахикардия, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров (см. Раздел «Особенности применения» ) и синдром высвобождения цитокинов.
СИМУЛЕКТ противопоказан: для больных с известной гиперчувствительностью к базиликсимабу или любого другого компонента препарата; беременность и лактация.
Пациенты, получающие СИМУЛЕКТ, имеют лечиться в учреждениях, оснащены лабораториями с соответствующим оборудованием и имеют персонал и вспомогательные медицинские ресурсы, включая средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности.
Иммуносупрессивные схемы, включающие комбинированное применение препаратов, повышающих восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции и сепсис риск увеличивается с увеличением суммарного иммуносупрессивного нагрузки.
СИМУЛЕКТ не следует вводить, если нет абсолютной уверенности, что пациент получает трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
Реакции повышенной чувствительности
Тяжелые острые (менее 24 часов) аллергические реакции наблюдались как после начальной экспозиции СИМУЛЕКТу, так и после повторной экспозиции в следующем курсе терапии. В случае возникновения тяжелой аллергической реакции, применение СИМУЛЕКТУ должно быть прекращено окончательно, и дальнейшие дозы не должны вводиться. Следует буди осторожным, если пациенты, которые ранее получали СИМУЛЕКТ, испытывают повторной экспозиции в следующем курсе терапии этим лекарственным средством. Поступает все больше сообщений, эта подгруппа пациентов имеет повышенный риск развития аллергических реакций. Это пациенты, у которых после первоначального введения СИМУЛЕКТУ сопутствующая иммуносупрессия прекращалась преждевременно из-за, например, отказ от трансплантации или раннее отторжение трансплантата. В некоторых из этих пациентов наблюдались острые аллергические реакции при повторном введении СИМУЛЕКТУ для последующей трансплантации.
Новообразования и инфекции
Пациенты с трансплантатами, получающих схемы иммуносупрессивной терапии, включающих комбинации с или без базиликсимабу, имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств (ЛПР) (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирусного (ЦМВ)). В клинических исследованиях случаи оппортунистических инфекций были подобными у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с или без СИМУЛЕКТУ. В совместном анализе двух пятилетних продленных исследований не было выявлено различий в частоте случаев злокачественных новообразований и ЛПР между иммуносупрессивными схемам с или без комбинации с базиликсимабом.
вакцинация
Отсутствуют данные по эффектов живых и инактивированных вакцин или передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих СИМУЛЕКТ. Несмотря на это, живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Инактивированные вакцины можно вводить пациентам с иммуносупрессией, однако ответ на вакцинацию может зависеть от уровня иммуносупрессии, поэтому вакцинация во время лечения СИМУЛЕКТОМ может быть менее эффективной.
Инструкции по приготовлению раствора
Для приготовления раствора для инъекции / инфузии асептически добавить во флакон, содержащий лиофилизат, 5 мл воды для инъекций в комплекте. Осторожно потрясти флакон до полного растворения лиофилизированного порошка. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора может храниться 24 часа при температуре от 2 до 8 ° С и 4:00 при комнатной температуре. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе нельзя применять, если он не использовался в течение 24 часов.
Приготовленный раствор является физиологическим и может использоваться как болюс-иньекция или как развести до объема 25 мл или более физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы для инфузий.
Данных о совместимости СИМУЛЕКТУ с другими внутривенными веществами нет. Препарат не следует смешивать с другими препаратами / веществами и следует вводить через отдельную инфузионную систему.
Подтверждено совместимость препарата со следующими приборами для инфузии Инфузионный пакет
Совместимость с другими коммерческими системами не испытывалась.
Применение при беременности и кормлении грудью
СИМУЛЕКТ противопоказан при беременности и кормления грудью. Базиликсимаб производит потенциально опасный иммуносупрессивным влияние относительно хода беременности и на грудных детей, которые подвергаются воздействию базиликсимабу вместе с грудным молоком. Женщины, которые могут забеременеть, должны применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 16 недель после получения препарата.
В настоящее время нет данных относительно исследования у животных или у людей относительно попадания базиликсимабу к грудному молоку. Однако, на основании IgG 1 -природа базиликсимабу можно ожидать его попадания в грудное молоко. Итак, кормление грудью следует избегать.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку СИМУЛЕКТ является иммуноглобулином, не следует ожидать метаболических реакций взаимодействия по схеме «препарат-препарат». Кроме того добавления циклоспорина для микроимульсии, стероидов, азатиоприна и микофенолатом мофетами, других лекарственных препаратов, которые рутинно добавляют при трансплантации "органов не увеличивают проявление побочных реакций. Эти средства сопутствующей терапии включают системные антивирусные, антибактериальные и противогрибковые агенты, аналгетики, антигипертензивные средства, такие как бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов и диуретики.
В клинических исследованиях с участием 172 пациентов, которым давали базиликсимаб без прогнозной оценки клинической переносимости, сообщалось о реакции на человеческие антимишини антитела (human antimurine antibody - НАМА). Частота случаев составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергались воздействию Муромонаб-СОЗ (ОКТЗ) и 4 из 34 у пациентов, получавших параллельно муромонаб-СЭЗ. Применение базиликсимабу не исключало последующего применения препаратов протилимфоцитарного антитела мыши.
В оригинальных исследованиях III фазы в течение первых 3 месяцев после трансплантации у 14% пациентов в группе, получавшей базиликсимаб, и у 27% пациентов в группе, получавшей плацебо, наблюдались эпизоды острого отторжения, лечившихся с помощью терапии с использованием антител (ОКТЗ или протитимоцитний глобулин / протилимфоцитарний глобулин (ATG / ALG)) без увеличения по сравнению с плацебо, частоты побочных явлений или инфекций в группе, получавшей базиликсимаб.
В трех клинических исследованиях изучали применение базиликсимабу в комбинации по схеме с тремя препаратами, включала азатиоприн или микофенолат мофетила. Общий клиренс для базиликсимабу уменьшался в среднем на 22%, если азатиоприн добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Общий клиренс для базиликсимабу уменьшался в среднем на 51% если микофенолат мофетила добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Применение базиликсимабу в схеме с тремя препаратами, включая азатиоприн или микофенолат мофетами, не увеличивали по сравнению с плацебо, частоту побочных явлений в группе, получавшей базиликсимаб.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследования по выявлению действия препарата на способность управлять автомобилем не проводились.
В клинических исследованиях СИМУЛЕКТ назначался больным в разовых дозах до 60 мг и в многократных дозах до 150 мг в течение 24 суток без проявления неблагоприятных острых эффектов.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 ° С. После растворения срок хранения составляет 24 часа при температуре от 2 до 8 ° С и не более 4:00 при комнатной температуре.
Транспортировка и хранение должно осуществляться при температуре от 2 до 8 ° С в соответствии с условиями холодовой цепи.
Препарат не следует использовать после срока, отмеченного <ЕХР> на упаковке.
3 года.
Стеклянный флакон № 1, содержит лиофилизат для приготовления раствора для инфузий / инъекции в комплекте с растворителем (5 мл воды для инъекций) в ампулах, в картонной коробке.
По рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария
В случае побочного действия (осложнения) после применения МИБП необходимо направить срочное сообщение до
Управление лекарственных средств и медицинской продукции Министерства охраны здоровья я Украины (01021, г.. Киев, ул. Грушевского, 7, тел: (044) 253-61-94)
Государственного предприятия «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины" (03151, г.. Киев, ул. Ушинского, 40, тел .: (044) 393-75-86) и в адрес предприятия-изготовителя.
Людям с нарушением зрения 