діюча речовина: доцетаксел;
1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;
1 флакон концентрату містить 20 мг або 80 мг, або 140 мг доцетакселу;
допоміжні речовини: етанол безводний, полісорбат 80, кислота лимонна безводна, повідон.
Концентрат для розчину для інфузій.
Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01C D02.
Рак молочної залози.
Доцетаксел-Тева в комбінації з доксорубіцином i циклофосфамідом показаний для ад’ювантної терапії хворих з:
Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.Доцетаксел-Тева в комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не одержували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.
Монотерапія Доцетакселом-Тева показана для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.
Доцетаксел-Тева в комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу метастазів.
Доцетаксел-Тева в комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.
Недрібноклітинний рак легенів.
Доцетаксел-Тева показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії. Доцетаксел-Тева в комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів у пацієнтів, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу цього захворювання.
Рак передміхурової залози.
Доцетаксел-Тева в комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормоностійким метастатичним раком передміхурової залози.
Аденокарцинома шлунка.
Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.
Рак голови і шиї.
Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.
Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.
Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом лікаря, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії!
Рекомендовані дози
При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї може застосовуватися (якщо не протипоказана) премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).
При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).
Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.
Рак молочної залози
Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).
Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).
У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.
У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в рекомендованій дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводиться у дозі 1250 мг/м2 двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.
Недрібноклітинний рак легень
При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що раніше не отримували хіміотерапію, рекомендоване застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводиться цисплатин 75 мг/м2протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2.
Рак простати
Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Аденокарцинома шлунка
Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначається цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовуються лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії повинен профілактично застосовуватися Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).
Рак голови та шиї
Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії може профілактично застосовуватися Г-КСФ.
Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.
Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.
Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».
Корекція дози під час лікування
Загальні принципи
Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м2 і/або з 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити.
Ад’ювантна терапія раку молочної залози
Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит ІІІ або ІV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2.
У комбінації з цисплатином
Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25 000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.
У комбінації з капецитабіном
Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.
У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом
У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, доза препарату знижується з 60 до 45 мг/м2. У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4 ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм3, тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).
Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу:
Повідомлялося, що пацієнтам, які застосовували доцетаксел, і у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції печінки
Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.
Пацієнтам у яких підвищені рівні АЛТ та/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.
Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.
Люди літнього віку
Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу особливих вказівок щодо застосування препарату у пацієнтів літнього віку немає.
При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном у пацієнтів віком 60 років і старше рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).
Приготування розчину для інфузій
Для приготування необхідної для пацієнта дози може знадобитися більше одного флакона з напівготовим розчином. З урахуванням необхідної пацієнту дози, вираженої у міліграмах, в асептичних умовах набирають у градуйований шприц через голку відповідний об’єм доцетакселу, використовуючи необхідну кількість флаконів. Наприклад, для одержання дози 140 мг доцетакселу потрібно 7 мл Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, 20 мг/мл.
Якщо необхідна доза доцетакселу нижче 192 мг, слід ввести необхідний об’єм Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.
Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.
Перемішують вміст ємності чи флакона для інфузій коливальними рухами.
Готовий розчин Доцетакселу-Тева необхідно вводити в асептичних умовах шляхом інфузії тривалістю 1 година при кімнатній температурі (нижче 25 °C) і нормальному освітленні приміщення.
Як i будь-які інші препарати для парентерального застосування, розчин Доцетакселу-Тева необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду його введення не дозволяється і розчин необхідно знищити.
Невикористаний лікарський засіб і відходи необхідно знищити відповідно до місцевих стандартних процедур.
Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 = 3G, 3-4 ступінь вираженості = 3/4G, ступінь вираженості 4 = 4G) і термінології COSTART. Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).
У складі кожної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення проявів.
Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (оборотна і некумулятивна; найменша кількість клітин спостерігається у середньому на 7й день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто < 500 клітин/м3, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея та астенія. Тяжкість побічних реакцій препарату доцетаксел може посилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 % проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 % проти 23 %).
Що стосується комбінації з капецитабіном, то найчастіші реакції, пов’язані з лікуванням (≥ 5 %), були зареєстровані під час дослідження III фази у хворих на рак молочної залози, які не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).
Побічні реакції, які часто спостерігалися при лікуванні доцетакселом.
З боку імунної системи: припливи, шкірні висипання зі свербежем або без, відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, генералізовані висипання, еритема.
Реакції гіперчутливості зазвичай виникали у перші декілька хвилин після початку інфузії доцетакселу і зазвичай були легкими або помірно вираженими.
З боку нервової системи: парестезія, дизестезія, біль, у тому числі пекучий, слабкість.
Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності вимагав зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, включаючи обмежені висипання, переважно на шкірі ступнів i кистей (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також передпліч, обличчя i грудей, свербіж, гіпо- або гіперпігментація нігтьових пластинок, біль, оніхолізис. Висипання зазвичай з’являлися протягом тижня після інфузії доцетакселу. Повідомлялось також про висипання із подальшою десквамацією шкіри, що іноді призводило до переривання або відміни терапії доцетакселом.
Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату: гіперпігментація, запалення, почервоніння або сухість шкіри, флебіт, екстравазація, набряк вен, периферичні набряки, плевральний випіт, перикардіальний випіт, асцит, збільшення маси тіла. Затримка рідини носить кумулятивний характер.
Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів затримувався у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м2) порівняно з пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.
Монотерапія препаратом Доцетаксел у дозі 100 мг/м2.
Монотерапія препаратом Доцетаксел у дозі 75 мг/м2.
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з доксорубіцином
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з цисплатином
Доцетаксел у дозі 100 мг/м2, призначений у комбінації з трастузумабом
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з капецитабіном
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з преднізоном або преднізолоном
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка
Доцетаксел у дозі 75 мг/м2, призначений у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї.
§ Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)
Дані постмаркетингового спостереження
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)
Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами та/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.
Ураження крові та лімфатичної системи
Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.
Ураження імунної системи
Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних.
Ураження нервової системи
Призначення доцетакселу зумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.
Ураження органів зору
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та зумовлювали посилену сльозотечу.
У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ).
Ураження органів слуху та рівноваги
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення та/або втрати слуху.
Ураження серця
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.
Ураження судин
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.
Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.
Ураження травної системи
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.
Гепатобіліарні ураження
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).
Ураження нирок та сечовивідних шляхів
Повідомляли про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.
Ураження шкіри та підшкірної клітковини
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли зумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.
Повідомлялося про випадки уповільнених побічних реакцій у місці введення інфузії, які зовні проявлялися як опік.
Загальні порушення та місцеві реакції
Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).
Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.
Метаболічні та аліментарні розлади
Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією.
Зареєстровано декілька повідомлень про передозування. Антидот, який можна було б застосувати при передозуванні доцетакселу, невідомий. У разі передозування пацієнта необхідно перевести у спеціалізоване відділення i ретельно контролювати ознаки життєдіяльності. У випадках передозування можна очікувати підсилення побічних ефектів. Основні очікувані прояви передозування включають пригнічення кісткового мозку, периферичну невропатію i запалення слизових оболонок. Після виявлення передозування пацієнтам необхідно якнайшвидше ввести Г-КСФ у терапевтичних дозах. Якщо є необхідність, проводять інші симптоматичні заходи.
Інформації про застосування доцетакселу вагітним немає. Доцетаксел продемонстрував ембріотоксичність і фетотоксичність у тварин та зниження фертильності. Подібно до інших цитотоксичних препаратів, доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні вагітним жінкам. Тому доцетаксел не слід призначати жінкам у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які одержують доцетаксел, необхідно рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення слід негайно повідомити лікаря. Ефективні методи контрацепції необхідно використовувати протягом усього періоду лікування. Чоловікам під час лікування та протягом 6 місяців після лікування необхідно вживати заходів контрацепції.
Доцетаксел – ліпофільна речовина, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят необхідно припинити годування груддю під час терапії доцетакселом.
Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпечності і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.
Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей.
Безпечність та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.
Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.
Доцетаксел-Тева – протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Рекомендується вдягати рукавички.
Якщо концентрат, напівготовий розчин або розчин для інфузій Доцетаксел-Тева потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.
Пацієнтам з раком молочної залози, недрібноклітинним раком за відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. Пацієнтам з раком передміхурової залози премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.
Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Нейтропенія – найбільш розповсюджена побічна реакція при призначенні доцетакселу. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але цей інтервал може бути коротшим у пацієнтів з інтенсивним попереднім лікуванням. Усім хворим, які одержують доцетаксел, необхідно часто проводити загальний аналіз крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселом в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин /мм3.
Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм3 протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.
У пацієнтів, яких лікують доцетакселом у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (ТСF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися рідше, якщо пацієнти одержували профілактично Г-КСФ. Пацієнтам, які одержують ТСF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТСF, необхідно проводити ретельне спостереження.
У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за вищевказаною схемою, повинні перебувати під ретельним наглядом. (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Реакції гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно лікувати доцетакселом пацієнтів, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.
Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Були зареєстровані тяжкі симптоми, наприклад шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни доцетакселу.
Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту, випоту і асциту.
Порушення з боку органів дихання. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.
При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.
Пацієнти з ураженнями печінки. Пацієнти, яким проводили монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 і які демонстрували серологічні рівні трансаміназ (АЛТ та/або АСТ) більше ніж в 1,5 рази вище за ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з рівнем лужної фосфатази у 2,5 рази вище за ВМН, мали підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м2, рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом.
Для пацієнтів з рівнем сироваткового білірубіну > ВМН та/або рівнями АЛТ та АСТ в 3,5 рази > ВМН у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у сироватці в 6 разів > ВМН немає рекомендацій щодо зменшення дози, а доцетаксел необхідно призначати лише за наявності життєвих показань.
У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка. Для пацієнтів, у яких рівні АЛТ та/або АСТ у 1,5 рази вищі за ВМН і які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази у 2,5 рази > ВМН і рівнем білірубіну > ВМН немає рекомендацій щодо зменшення дози доцетакселу, його необхідно призначати лише за наявності життєвих показань.
Даних щодо лікування пацієнтів з ураженнями печінки доцетакселом у комбінації з іншими препаратами немає.
Пацієнти з ураженнями нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.
Нервова система. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.
Токсичність для серця. Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою і асоціюватись з високим ризиком смерті.
Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцевої діяльності до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. За подробицями зверніться до короткого огляду характеристик трастузумабу.
Порушення з боку органів зору
Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно пройти офтальмологічне обстеження. При встановленні діагнозу КНМ, слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).
Інше.
Контрацептивні засоби необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців.
Слід уникати споживання грейпфруту (фруктів та соку) впродовж лікування доцетакселом.
Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.
Додаткові застереження при застосуванні для ад’ювантної терапії раку молочної залози.
Ускладнена нейтропенія. Необхідно розглянути доцільність застосування Г-КСФ і зниження дози доцетакселу пацієнтам, які демонструють ускладнену нейтропенію (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція).
Реакції з боку травного тракту. Такі симптоми, як біль в животі та хворобливість, висока температура, пронос, з нейтропенією і без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами серйозної шлунково-кишкової токсичності і підлягають обов’язковій оцінці і негайному лікуванню.
Застійна серцева недостатність. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).
Лейкоз. Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду, зумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників.
Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичних вузлів. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у чотирьох і більше лімфовузлах, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), в остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Пацієнти літнього віку
Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.
Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років, реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.
Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.
При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.
Під час постмаркетингового досвіду повідомляли про велику кількість відстрочених інфузійних побічних реакцій для доцетаксел 20 мг/мл, концентрат для розчину для інфузій. Хоча механізм цих реакцій на даний час невідомий, було виявлено, що вони виникають поблизу місця інфузії, протягом декількох днів після введення доцетакселу і мають «опікоподібний» вигляд. У деяких випадках повідомляли про виникнення пухирців і гіперпігментації вен. Не було відзначено кореляції з кількістю циклів доцетакселу, і повторна поява даних реакцій не завжди спостерігалася при наступному введенні. У більшості випадків пацієнти відновлювалися або відновлювалися на момент складання звітності.
Застереження щодо допоміжних речовин.
Препарат містить спирт кількість якого становить 50 % загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.
Це обумовлює шкідливість препарату для пацієнтів, які страждають на алкоголізм, вагітних жінок або жінок, які годують груддю, дітей а також пацієнтів, які належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюванням печінки або з епілепсією.
Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може позначатися на ефектах інших лікарських засобів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась.
Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному введенні препаратів, які індукують, пригнічують або метаболізуються під дією цитохрому Р450-3A (і, таким чином, можуть пригнічувати фермент конкурентним способом), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. Тому необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.
Доцетаксел демонструє високий рівень зв’язування з білками плазми крові (> 95 %). Хоча потенційна взаємодія доцетакселу in vivo з одночасно призначеними лікарськими засобами формально не досліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які демонструють високий ступінь зв’язування з білками, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не впливали негативно на зв’язування доцетакселу з білками крові. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування доцетакселу з білками крові. Доцетаксел не впливав на зв’язування з білками дигітоксину.
Супутнє призначення доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику цих лікарських засобів. Обмежені дані, одержані у неконтрольованому дослідженні, давали змогу припустити взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли при застосуванні монотерапії карбоплатином.
Фармакокінетика доцетакселу при наявності преднізону досліджувалась у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і, як відомо, преднізон індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.
Повідомляли про клінічні випадки, що узгоджувалися з підвищенням токсичності доцетакселу внаслідок пригнічення метаболізму при його застосуванні у комбінації з інгібіторами CYP3A4. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) не можна уникнути, така комбінована терапія вимагає ретельного клінічного нагляду за хворим і може потребувати коригування дози доцетакселу. На основі екстраполяції даних, отриманих у ході фармакокінетичного дослідження з кетоконазолом, в якому взяли участь 7 пацієнтів, рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50 %, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину).
Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.
Фармакодинаміка. Доцетаксел – протипухлинний препарат, який сприяє збиранню тубуліну в стабільні мікротрубочки i пригнічує їх розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitroруйнує мікротубулярну сітку у клітинах, яка необхідна для життєво важливих мітотичних i інтерфазових клітинних функцій. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається у клітинах тривалий час. Kpім того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, які продукують у надлишковій кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.
Фармакокінетика. Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково обумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу із периферійної камери. Після введення дози 100 мг/м2 шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату в плазмі становив 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація−час») 4,6 год∙мкг/мл. Середній рівень загального кліренсу та об’єм розподілу у фазі плато становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв’язується з білками плазми. У трьох пацієнтів з раком проводилося дослідження з міченим 14С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окиснювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи за участю цитохрому Р 450, екскреція із сечею і калом становила 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози відповідно. Приблизно 80 % радіоактивності, що була виявлена в калі, виводилась протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів і дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.
Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів (n=23) з біохімічними показниками, що свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала верхню межу норми більше, ніж у 1,5 рази, а активність лужної фосфатази була у 2,5 раза вищою за норму), загальний кліренс був зменшений на 27 % порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.
прозорий, маслянистий блідо-жовтий розчин.
Цей лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Особливості застосування».
2 роки.
Після відкриття флакона
Розчин має бути використаний негайно після відкриття флакону. Кожен флакон призначений для одноразового використання і має бути використаний негайно після відкриття. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач.
Після додавання концентрату в ємність для інфузій
Продемонстрована фізична і хімічна стабільність готового розчину для інфузій (0,74 мг/мл) в рекомендованих розчинах (5 % розчину глюкози для інфузій або 0,9 % розчину натрію хлориду для інфузій) протягом 3 днів при температурі 2°C - 8°C в захищеному від світла місці та протягом 8 годин у не ПВХ ємностях при температурі нижче 25 °C при нормальному освітленні.
З мікробіологічної точки зору готовий розчин для інфузій має бути використаний негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач і зазвичай не повинні бути довше ніж 24 години при температурі від 2 до 8 °С, якщо розведення відбувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.
Розчин доцетакселу для інфузій є перенасиченим, і тому з часом може кристалізуватися. При появі кристалів розчин непридатний для використання і має бути утилізований.
Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.
По 1 мл або по 4 мл, або по 7 мл у флаконі; по 1 флакону в пачці.
За рецептом.
Актавіс Італі С.п.А.
Віа Пастер 10, 20014 Нерв’яно (провінція Мілан), Італія.
Людям із порушеннями зору 