Інструкція до препарату

Состав

действующее вещество: идаруцизумаб;

1 мл раствора для инъекций / инфузий содержит 50 мг идаруцизумабу;

1 флакон (50 мл) содержит 2,5 г идаруцизумабу;

Вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций / инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакологическая группа

Антидоты.

Код АТХ V03A B37.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим антидотом дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатран с очень высоким сродством, примерно в 300 раз выше, чем связующее сродство дабигатрана в тромбина. Для комплекса идаруцизумаб-дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, результатом которого является образование очень стабильного комплекса. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатран и его метаболиты и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. Во время этих исследований диапазон доз идаруцизумабу составлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии - от 5 минут до 1:00.

Характерные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших 5 г идаруцизумабу.

В исследовании по лечению взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или опасных для жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение 4:00 после применения идаруцизумабу на основе значений разбавленного тромбинового времени (рТЧ) или екаринового времени свертывания крови (ЕЧЗК), установленных в центральной лаб ратории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Промежуточные данные по 123 пациентов: 66 пациентов с серьезной кровотечением (группа A) и 57 пациентов, требующих экстренных манипуляций (группа B). Примерно половина из этих пациентов в каждой группе была мужского пола. Средний возраст составил 77 лет, а средний клиренс креатинина - 61 мл / мин. Примерно 68% пациентов в группе A и 63% пациентов в группе В получали дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки. Результаты оценок, проведенных центральной лабораторией, были получены для подгруппы, включавшей 90 пациентов (51 пациентов в группе A, 39 пациентов в группе B).

У большинства пациентов (> 89%) в группах A и B отмечалось полное ингибирование антикоагулянтного эффекта дабигатрана, о чем свидетельствуют измерения рТЧ или ЕЧЗК в первые 4:00 после приема 5 г идаруцизумабу. Ингибирующий эффект становится очевидным сразу после применения.

Восстановление гемостаза было достигнуто в 91% обследованных пациентов, имевших значительную кровотечение, а нормальный гемостаз наблюдался у 92% пациентов, нуждающихся в экстренных манипуляций.

Из всех 123 пациентов 26 пациентов умерли; каждая из этих смертей могла быть или осложнением случае индекса, или связанной с сопутствующими заболеваниями. Отмечено тромботические осложнения у 5 больных; ни один из них не получал антитромботической терапии для лечения осложнения, и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось об умеренных симптомы потенциальной гиперчувствительности (лихорадка, бронхоспазм, гипервентиляцию, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между приемом идаруцизумабу и побочными реакциями не может быть установлен. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные у 5% пациентов или больше, включали гипокалиемии (9/123, 7%), бред (9/123, 7%), запор (8/123, 7%), гипертермию (7/123, 6 %), пневмонию (7/123, 6%).

Влияние на фармакодинамику

Фармакологические идаруцизумабу после введения дабигатрана этексилат изучалась в 141 пациента во время исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана в исследуемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг дабигатрана этексилат раза в сутки.

Влияние идаруцизумабу на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Сразу после введения идаруцизумабу плазменные концентрации несвязанного дабигатрана снизились более чем на 99%, что обусловило уровне без проявления антикоагулянтного действия.

У большинства пациентов наблюдалась длительная изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12:00 (> 90%). В подгруппе пациентов наблюдалось восстановление плазменных уровней несвязанного дабигатрана и одновременное увеличение показателей тестов для оценки свертывания крови, вероятно в результате перераспределения дабигатрана с периферии. Это происходило из-за 2-24 часа после применения идаруцизумабу, главным образом в момент времени ≥12 ч.

Дабигатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разбавленного тромбинового времени (рТЧ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и екаринового времени свертывания крови (ЕЧЗК) - которые дают приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного действия. Значение в пределах нормы после применения идаруцизумабу свидетельствует о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значение выше нормы может свидетельствовать об остаточном активный дабигатран или другие клинические состояния, например о наличии других средств или трансфузионную коагулопатию. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полная или длительное изменение вызванной дабигатран пролонгации времени свертывания крови наблюдалась сразу после инфузии идаруцизумабу, продолжавшееся в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени до пика начальных уровней через 0,5-12 часов после окончания инфузии идаруцизумабу. Идаруцизумаб качестве монотерапии ни проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это дает основание считать, что идаруцизумаб не проявляет протромботические эффекта.

Повторное применение дабигатрана этексилат

Через 24 часа после инфузии идаруцизумабу повторное применение дабигатрана этексилат вызывало ожидаемую антикоагулянтное действие.

иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые в 283 пациентов (224 получали идаруцизумаб), для выявления антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были обнаружены примерно в 13% (36/283) пациентов. У этих пациентов не наблюдалось влияния на фармакокинетику или нейтрализующего эффекта идаруцизумабу или реакций гиперчувствительности.

Связанные с терапией антитела к идаруцизумабу с низкими титрами наблюдались в 4% (9/224) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенной потенциал идаруцизумабу. В подгруппе с 6 пациентов идаруцизумаб принимали снова через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу не были обнаружены у этих пациентов. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были обнаружены после второго введения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика идаруцизумабу исследовалась в 224 пациентов при проведении исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии.

распределение

Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченный экстраваскулярный распределение. После инфузии в дозе 5 г геометрический средний объем распределения в равновесном состоянии (V ss ) составил 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8%).

Метаболизм

Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител к более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которые впоследствии реабсорбируются и привлекаются к общему синтеза белков.

вывод

Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл / мин ( gCV 18,4%), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4%) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18 9%). После введения 5 г идаруцизумабу 32,1% (gCV 60,0%) дозы было выявлено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее 1% - в течение следующих 18 часов. Другая часть выводится путем катаболизма белков, главным образом почками.

Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного / непродолжительного введения 5 г идаруцизумабу в. Пик транзиторной протеинурии обычно имел место примерно через 4:00 после введения идаруцизумабу. Состояние пациента нормализовалось в течение 12-24 часов. В редких случаях транзиторная протеинурия длилась более 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

Во время исследований фазы I применения препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл / мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл / мин не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумабу.

По оценке результатов фармакокинетического анализа, полученных в 68 пациентов с различной степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 19,2-126 мл / мин), средняя экспозиция идаруцизумабу (AUC 0-24h ) увеличивается на 26% у пациентов с незначительным нарушением функции почек (CrCl 60-90 мл / мин), на 78% у пациентов с умеренным нарушением функции почек (30-60 мл / мин) и на 199% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (0-30 мл / мин) . Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, повышение экспозиции дабигатрана также наблюдается при нарушении функции почек.

Учитывая эти данные и объем ингибирования антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает никакого влияния на реверсивный эффект идаруцизумабу, хотя заключение по пациентов с тяжелым нарушением функции почек сделан на основании данных, полученных только в небольшой подгруппы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат ПРАКСБАЙНД не исследовали у пациентов с нарушением функции печени. Известно, что фрагменты антител выводятся, главным образом, путем протеолитического катаболизма в почках. Влияния нарушения функции печени на фармакокинетику идаруцизумабу не ожидается.

Влияние возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумабу.

Показания

Препарат ПРАКСБАЙНД является специфическим антидотом дабигатрана и предназначен для взрослых пациентов, получающих лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), когда внезапная отмена антикоагулянтного эффекта необходимо:

• для проведения неотложной операции / экстренных манипуляций;
• при возникновении угрозы жизни или при неконтролируемой кровотечения.

Противопоказания

Отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатран, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятно.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с:

• вазопрессорные средствами;
• концентратами фактора свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса (КПК, например 3-го и 4-го фактора), концентратами активированного протромбинового комплекса (КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa;
• другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином).

Таким образом, идаруцизумаб не ингибируется действие других антикоагулянтов.

Особенности применения

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатран и полностью ингибирует его антикоагулянтный эффект. Он не ингибирует действие других антикоагулянтов (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Препарат ПРАКСБАЙНД может одновременно применяться с обычными поддерживающими мерами, которые считают медико необходимыми.

повышенная чувствительность

Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата нужно тщательно взвесить относительно потенциальной преимущества такой неотложной медицинской помощи. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендуемая доза ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита как вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита ассоциировалось с возникновением гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, с увеличением уровня мочевой кислоты, острой печеночной недостаточностью с нарушением экскреторной и синтетической функции и со смертью. Поэтому для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы нужно тщательно взвесить риск лечения ПРАКСБАЙНД относительно потенциальной преимущества такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, следует предоставлять интенсивную медицинскую помощь во время применения препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после приема.

тромбоэмболические осложнения

Пациенты, применяющие дабигатран, имеют основное заболевание, провоцирует развитие тромбоэмболических осложнений. Изменение терапии дабигатран увеличивает риск развития сопутствующей протромботические действия у этих пациентов. Чтобы уменьшить риск, следует восстановить антикоагулянтную терапию, как только это будет необходимо с медицинской точки зрения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Определение белка в моче

Препарат ПРАКСБАЙНД вызывает транзиторную протеинурию как физиологическую реакцию на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного / непродолжительного введения 5 г идаруцизумабу внутривенно (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Транзиторная протеинурия не говорит о почечной недостаточности, что следует учесть при проведении анализа мочи.

содержание натрия

Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 2,2 ммоль (или 50 мг) натрия на одну дозу следует учитывать пациентам на низкосолевой диете.

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

Нет никаких данных относительно применения препарата ПРАКСБАЙНД беременным женщинам. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводили, учитывая характер и целевое клиническое применение лекарственного средства. Препарат ПРАКСБАЙНД можно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальные риски.

кормление грудью

Неизвестно, проникает идаруцизумаб в грудное молоко.

фертильность

Данные о влиянии препарата ПРАКСБАЙНД на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Препарат применяется только в условиях стационара.

дозы

Рекомендуемая доза ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2 × 2,5 г / 50 мл).

В подгруппе пациентов повторения плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременно пролонгация времени свертывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумабу (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих случаях:

• рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания;
• если возможен рецидив кровотечения представляет угрозу для жизни и наблюдается пролонгированный время свертывания;
• пациент нуждается в проведении второй неотложной операции / экстренной манипуляции и имеет пролонгированный время свертывания.

Соответствующими параметрами коагуляции является активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведенный тромбиновое время (рТЧ) или екариновий время свертывания крови (ЕЧЗК) (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Максимальная суточная доза исследована ни была.

Повторное проведение антитромботической терапии

Лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат) можно повторно начинать через 24 часа после применения препарата ПРАКСБАЙНД клинически стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, прием низкомолекулярного гепарина) стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующей протромботические действия.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумабу.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

способ применения

Для внутривенного применения.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2 × 2,5 г / 50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5-10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор нужно проверить визуально на механические включения и изменение окраски.

Нужно использовать отдельную инфузионную систему для вливания препарата ПРАКСБАЙНД. Систему следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций до и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один катетер для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования (см. «Срок годности»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Передозировка

Клинического опыта передозировки ПРАКСБАЙНД нет.

Самая высокая разовая доза ПРАКСБАЙНД, что исследовалась у здоровых добровольцев, составляла 8 г. Никаких предупредительных симптомов о передозировке не было обнаружено в этой группе.

Побочные реакции

Безопасность препарата Праксбайнд оценивалась в ходе исследования фазы III, проводимого в настоящее время с участием 224 здоровых добровольцев, а также 123 пациентов при угрозе неконтролируемых эпизодов кровотечения или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций и у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат).

Не выявлено никаких побочных реакций.

Отчеты о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

После вскрытия флакона раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 1:00 при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения, если метод открытия не исключает риска микробного заражения, препарат следует применить сразу. Если препарат не использовано сразу, за продолжительность и условия хранения к использованию несет ответственность пользователь.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 ° С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (25 ° C) в течение 48 часов при условии хранения в оригинальной упаковке для защиты от действия света или не более 6:00 под воздействием света.

Условия хранения лекарственного средства после открытия см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не выявлено несовместимости препарата ПРАКСБАЙНД с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана и со шприцами из полипропилена.

Упаковка

По 50 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Бибера / Рисс, Германия / Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach / Riss, Germany.