действующее вещество: 1 мл метотрексата 25 мг или 100 мг
вспомогательные вещества: вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: желтоватого цвета, прозрачный раствор.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А01.
Фармакодинамика.
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирует дегидрофолатредуктазы - фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирования образования тетрагидрофолиату ограничивает количество моновуглецевих фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и преобразования дезоксиуридилату в тимидилат при синтезе ДНК, вызывает угнетение процессов репарации и репродукции клеток.
Фармакокинетика .
Абсорбция.
После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечного инъекции пик в сыворотке крови достигается через 30-60 минут.
Распределение.
После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет примерно
0,18 л / кг (18% массы тела) и в стационарном состоянии - примерно 0,4-0,8 л / кг (40-80% массы тела).
Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, где стационарное состояние с плазменными концентрациями наблюдается через 6:00. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации более 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным путем, за счет которого достигается действующие внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50% метотрексата связано с белками. Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после приема или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости путем интратекального применения.
Метаболизм .
После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаминовани формы, могут снова быть превращенными в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматив метотрексата могут оставаться в тканях в течение длинных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются в разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизируется в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексату от 3 до 5 раз ниже, чем оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, лечившихся по поводу псориаза и при терапии низкими дозами новообразований (менее 30 мг / м 2 ). У пациентов, которые получают метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов.
Экскреция.
Выведение происходит прежде всего путем экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При внутривенном применении 44-100% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10% или меньше дозы выделяется с желчью. Подтверждена желудочно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальной канальцевой реабсорбции | наблюдалась у больных псориазом в дозах 7,5-30 мг. Снижена функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, также подлежат канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и эндогенным клиренсом креатинина. Клиренс метотрексата сильно меняется и, как правило, уменьшается при высоких дозах. Было показано, что задержание клиренса является одним из главных факторов, ответственных за метотрексата. Метотрексата в нормальной ткани быстрее зависимая от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержана элиминация вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцелюлярну жидкость или благодаря другой причине, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в течение длинных периодов времени.
Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолината в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы крови. Что касается растворимости метотрексата в почках: при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН
Трофобластических опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, тяжелые расстройства печени или почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, алкогольная зависимость, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата. Острые активные или хронические формы инфекций, таких как туберкулез и ВИЧ, язвы слизистой оболочки ротовой полости и известные острые желудочно-кишечные язвенные заболевания; сопутствующая вакцинация живой вакциной; синдром иммунодефицита.
При приготовлении метотрексата для инъекций следует использовать защитные перчатки, маску и защитные очки. Приготовление метотрексата, как и приготовления любого цитостатического медицинского препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смыть достаточным количеством воды. Во время введения препарата следует надевать защитные перчатки. При утилизации следует иметь в виду цитотоксический характер продукта.
Алкоголь, гепатотоксичные лекарственные средства, гематотоксических лекарственные средства
Вероятность проявления метотрексатом гепатотоксического действия увеличивается при регулярном употреблении алкоголя и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Пациенты, которые принимают другие сопутствующие гепатотоксических лекарственных средств (например, лефлюномид), должны находиться под тщательным наблюдением. То же касается и одновременного применения гематотоксических лекарственных средств (например, лефлюномид). Частота возникновения панцитопении и гепатотоксичности увеличивается в том случае, когда лефлюномид комбинируется с метотрексатом.
Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.
оральные антибиотики
Антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и широкий спектр антибиотиков, не всасываются в желудочно-кишечном тракте, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем угнетения кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.
антибиотики
Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин, могут в отдельных случаях замедлять выведение метотрексата почками, таким образом может происходить увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови и усиление токсического действия препарата.
Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови
Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например, салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфаниламидами, дифенилгидантоин, тетрациклинами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении могут приводить к развитию повышенной токсичности.
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные средства
Пробеницид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазон), могут замедлять выведение метотрексата, таким образом может повышаться его концентрации в сыворотке крови, что приводит к повышению гематологической токсичности. Также существует возможность повышения токсичности при комбинировании малых доз метотрексата с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или салициловой кислотой.
Лекарственные средства, провоцирующие побочные влияния на костный мозг
В случае лечения с помощью лекарственного средства, которое может иметь побочное действие на костный мозг (например сульфаниламиды, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо обратить внимание на возможность нарушений при образовании кровяных телец.
Лекарственные средства, вызывающие дефицит фолатов
Одновременное применение лекарственных средств, провоцирующих недостаточность фолатов (например сульфаниламиды, триметроприм-сульфаметоксазол), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Рекомендуются частичные меры предосторожности при недостаточности фолиевой кислоты.
Продукты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту
Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.
Другие противовоспалительные препараты
При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.
сульфасалазин
Несмотря на то, что комбинация метотрексата с сульфасалазином может привести к увеличению действия метотрексата и в итоге - нежелательных эффектов через подавление синтеза фолиевой кислоты за счет сульфасалазина, такой побочный эффект наблюдался только в отдельных случаях в нескольких исследованиях.
меркаптопурин
Метотрексат повышает уровни меркаптопурину в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.
Ингибиторы протонной помпы .
Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может вызвать такие взаимодействия: одновременное применение метотрексата и омепразола приводит к задержке почечного выведения метотрексата. При комбинировании с пантопразолом в одном случае наблюдалась задержка вывода 7-гидроксиметротрексату, сопровождавшаяся миалгией и тремором.
Напитки, содержащие кофеин или теофиллин
Необходимо избегать увеличенного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки с кофеином, черный чай) во время терапии метотрексатом.
Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день. Также прием доз, превышающих 20 мг / неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением функций костного мозга.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.
Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно детально проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.
Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.
При лечении псориаза применения метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и / или после консультации дерматолога.
Рекомендуемый медицинское наблюдение и меры безопасности
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В период лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:
1. Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов . Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При одновременном применении гематотоксических препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
3. Функциональные печеночные пробы . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2х недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. При применении метотрексата за ревматологическими показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, учитывая современные научные рекомендации. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотребляли алкоголем, с устойчиво повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточным весом , а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксичными химическими веществами). Сообщалось о транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2-3 раз более верхнюю границу нормы) в 13-20% пациентов. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без крайней необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксических препаратами (в частности лефлуномидом).
4. Функциональные почечные пробы и исследования мочи . Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости назначать исследования функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, обычно наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключить инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через 1 или 2 недели после операции.
При повышении температуры тела (> 38 ° C) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначать терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может привести к аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.
При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.
Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.
Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.
Введение метотрексата в дозе 2 г / м 2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% от содержания и / или повышение уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.
Для выявления токсического действия в процессе лечения метотрексатом необходимо проводить анализ крови
1 раз в неделю для определения количества лейкоцитов и тромбоцитов и биохимических показателей функции почек и печени.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Экспериментально доказано тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности.
Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение
6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.
До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.
Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, которые хотят иметь ребенка, если это возможно, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре по риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.
Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.
Метотрексат проникает в грудное молоко в таких концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.
Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Учитывая то, что метотрексат может вызвать головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.
Дозы и продолжительность лечения устанавливать индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата. Раствор для инъекций содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован с того самого флакона для применения следующих доз.
Трофобластических опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластических опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы в случае необходимости повторять 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.
Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг / м 2 метотрексата, а затем - фолиевую кислоту.
Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.
Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острый лимфобластный лейкоз в дозировке 15-30 мг / м 2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.
Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг / мл. Можно разводить раствором 0,9% натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении зависит от возраста пациента: до 1 года - 6 мг, 1 год - 8 мг 2 лет - 10 мг, от 3 лет - 12 мг.
Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходить на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальны.
Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г / м 2 ) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. «Высокие дозы метотрексата»).
Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при приеме внутрь. На III стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг / кг в день. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острый лимфобластный лейкоз.
Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг / м 2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиевая кислота при этом не применяется.
Рак молочной железы. Метотрексат вводить в дозе 10-60 мг / м 2 , при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применять для адъювантной терапии после мастэктомии и / или промененевои терапии.
Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.
В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Псориаз . Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратический реакций у пациентки.
Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение - через 4 недели лечения. Отмены препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.
Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата может постепенно увеличиваться на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов - примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.
У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозы для поддержания оптимального клинического результата.
После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.
Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат внутрь 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение
24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, КК должна превышать 60 мл / мин, и содержание креатинина в сыворотке крови должен быть меньше 120 мкмоль / л. Диурез должна превышать 2000 мл / м 2 / сут.
Дозировка метотрексата варьируется от 200 мг / м 2 до 12000 мг / м 2 . Такая дозировка может быть назначено в в концентрации от 2,5 до 25 мг / мл, в 0,9% растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 6:00 соответственно. В течение
24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.
Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозы метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты каждые 3:00 в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови - менее 10 7 моль / л, терапию фолиевой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозе 5% от общей дозы метотрексата, предназначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг) в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2:00, терапия фолиевой кислотой должна начаться через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые
6:00 в течение 3 дней.
Изменение дозировки.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировки метотрексата, при стандартной терапии с дозировкой 40 мг / м 2 , нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемы в расчете на самый низкий показатель.
Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм 3 и / или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм 3 , следует прекратить лечение в неделю. Если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозировку препарата.
Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина - менее 60 мл / мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.
Дети.
Препарат применять детям, больным острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз и неходжкинская лимфома только в составе комбинированной терапии. Рекомендуется периодически выполнять специфические когнитивные тесты, чтобы выявить когнитивные расстройства на ранней стадии. Очень осторожно следует применять младенцам, поскольку в них снижены функции печени и почек.
Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или более побочных явлений. С продолжением лечения токсические эффекты становятся более выраженными. В случае передозировки следует как можно скорее ввести фолиевую кислоту, по крайней мере 15 мг каждые 3:00, внутривенно. Дозировка фолиевой кислоты и периодичность введения зависят от количества введенного метотрексата и концентрации метотрексата в плазме крови. Интратекальное передозировки лечится немедленной люмбальной пункции с последующей вертикулолюмбарною перфузией и систематической терапией с применением фолиевой кислоты. В случае необходимости можно провести общие поддерживающие меры и провести переливание крови.
Наиболее значимые побочные реакции представляют собой угнетение кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, расстройства пищеварения, тошнота, потеря аппетита, язвы в ротовой полости, диарея, фарингит, энтерит, рвота, язвы в желудочно-кишечном тракте, мальабсорбция, возможно рвота кровью, гематорея, токсический мегаколон.
Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, алопеция, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформный высыпания на коже, крапивница, повышенная пигментация кожи, акне, мультиформная эритема, экхимозы, сидром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), некроз кожи, эксфолиативный дерматит, увеличение пигментационных ногтей, острая паронихиях, фурункулез, телеангиэктазии.
Местные реакции: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, оппортунистические инфекции, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, криптококкоз, нокардиоз, гистоплазмоз, нарушения заживления мелких ранений, гипогаммаглобулинемия, местные повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.
Метаболические нарушения: развитие сахарного диабета.
Со стороны нервной системы: головная боль, утомляемость, сонливость, головокружение, дезориентация, депрессия, боль, ослабление мышц или онемение конечностей, изменение ощущения вкуса (металлический привкус), судороги, псевдоменингит, паралич.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, ретинопатия.
Со стороны пищеварительной системы: повышение трансаминаз (АЛТ, щелочной фосфатазы), цирроз печени, атрофия печени, фиброз и жировое перерождение печени, снижение уровня альбумина сыворотки крови, острый гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальная тампонада, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит / пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на возможное серьезное повреждение легких (интерстициальная пневмония): сухой кашель без отхаркивания, одышка и лихорадка, фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , одышка, бронхиальная астма, плевральный выпот.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, агранулоцитоз, тяжелая форма угнетения функции костного мозга.
Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушения мочеиспускания, почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: воспаление и образование язв влагалища, потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение сперматогенеза, бесплодие, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, самопроизвольный аборт, внутриутробная гибель плода, врожденные пороки развития.
Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей артралгия, миалгия, остеопороз.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы): сообщалось об отдельных случаях развития лимфомы, что регрессировали в большинстве случаев при прекращении лечения метотрексатом. Позже не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфом.
Развитие и степень выраженности побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения метотрексата. Однако поскольку тяжелые побочные эффекты могут развиваться даже при применении низких доз, за состоянием пациентов, принимающих препарат, необходим регулярный медицинский контроль.
При введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезали в процессе лечения.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Метотрексат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании с хлорпромазина гидрохлорид, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлорид, раствором гепарина, преднизолон натрий фосфат и прометазин гидрохлорид возможно образование осадка или помутнения раствора.
По 2 мл или 5 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-И (Екстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия.
Людям с нарушением зрения 