действующее вещество: abiraterone acetate;
1 таблетка содержит абиратерон ацетата 250 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; повидон (К29 / КЗ2) натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая кремния диоксид коллоидный магния стеарат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: овальная таблетка от белого до почти белого цвета с гравировкой «AA250» с одной стороны.
Другие антагонисты гормонов и их аналоги. Код АТХ L02B X03.
Фармакодинамика.
механизм действия
Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется до абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазы / C17,20-ЛиАЗ (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона к предшественникам тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирования и расщепление связи C17,20. Подавление CYP17 также приводит к повышению выработки минералокортикоидов надпочечниками (см. Раздел «Особенности применения»).
Андрогенчутливий рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов ЛГРГ или проведения орхиэктомия, снижают продукцию андрогенов в яичках, но не влияют на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением Зитигы ® снижает сывороточный уровень тестостерона в неопределяемых показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведения орхиэктомия).
Фармакологические
Зитига ® уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования 3 фазы у пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших Зитигу ® (38%) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50% начального уровня.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику абиратерон и абиратерон ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогена.
Всасывания.
После приема внутрь абиратерон ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2:00.
Применение абиратерон ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти до 17-кратного повышения C max абиратерон среднего системного влияния абиратерон зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием Зитигы ® во время еды потенциально может привести к варьирования системного действия препарата. Итак Зитигу ® нельзя принимать с пищей . Зитигу ® следует применять не менее чем через 2:00 после еды, а также прием пищи следует отложить на 1:00 после приема препарата. Таблетки нужно глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение.
Связывание 14 C-абиратерон с белками плазмы составляет 99,8%. Объем распределения составляет 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.
Метаболизм.
После приема внутрь 14 C-абиратерон ацетата в виде капсул абиратерон ацетат гидролизуется до абиратерон, который далее подвергается реакциям сульфирование, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (примерно 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерон. С 15 метаболитов, которые можно обнаружить на два основных метаболита - абиратерон сульфат и N-оксид абиратерон сульфат - приходится примерно по 43% общей радиоактивности.
Вывод.
Период полувыведения абиратерон из плазмы составляет примерно 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После приема внутрь 1000 мг 14 C-абиратерон ацетата примерно 88% радиоактивной дозы оказывалось в кале и примерно 5% - в моче. Основными компонентами, которые выделяются с калом, является неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (примерно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетику абиратерон ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и В по классификации Чайлд - Пью, соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерон после однократного приема внутрь препарата в дозе 1000 мг повышался примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Период полувыведения абиратерон удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.
В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерон оценивали в 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд - Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерон увеличивался на 600%, а фракция несвязанной действующего вещества - на 80%.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не нужен.
Следует с осторожностью применять препарат Зитига ® пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Зитигу ® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением Зитигы ® может потребоваться приостановлении лечения и коррекция дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью.
Фармакокинетику абиратерон ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерон после однократного приема внутрь препарата в дозе 1000 мг не повышался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата Зитига ® пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать Зитигу ® больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении Зитигы ® таким пациентам отсутствуют.
Препарат Зитига ® показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:
Благодаря механизму действия Зитига ® может повлиять на развитие плода, поэтому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.
Влияние пищи на абиратерон ацетат.
Применение Зитигы ® с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерон ацетата. Эффективность и безопасность применения Зитигы ® с пищей не установлены, поэтому Зитигу ® нельзя применять вместе с пищей (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Влияние других лекарственных средств на абиратерон.
В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4 в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерон ацетата, средний уровень AUC ∞ абиратерон в плазме крови снижался на 55% .
Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [ Hypericum perforatum ]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.
В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не имело клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерон.
Влияние абиратерон на другие лекарственные средства.
Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, с помощью которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, которое проводилось с целью определения эффектов абиратерон ацетата (с преднизоном) на разовую дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.
Рекомендуется с осторожностью применять Зитигу ® с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, является метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходимо CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).
В ходе исследования лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерон ацетата AUC пиоглитазона увеличивалось на 46%, и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижались на 10%. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличение системного воздействия лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с Зитигою ® , пациентов следует тщательно наблюдать по признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом .
Главные метаболиты абиратерон - абиратерон сульфат и N-оксид абиратерон сульфат in vitro продемонстрировали угнетение транспортера OATP1B1. Как следствие, это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзалежних взаимодействий нет.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.
Поскольку андроген-депривационного терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Зитигу ® с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д. (см. раздел «Особенности применения»).
Применение со спиронолактон.
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к снижению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с Зитигою ® не рекомендуется.
Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости из-за избытка минералокортикоидов.
Зитига ® может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемии и задержку жидкости в организме (см. Раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, что обусловлено угнетением CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность АКТГ (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Зитигу ® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований 3-й фазы с применением препарата Зитига ® исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование при участии пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II к IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50%. Исследование 302 исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требовавших медицинского вмешательства. Безопасность применения препарата Зитига ® для пациентов с фракцией выброса левого желудочка ˂ 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью II к IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).
Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью Эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии препаратом Зитига ® . Необходимо контролировать АГ, гипокалиемии и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонения следует корректировать. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения Зитига ® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровень сывороточных трансаминаз перед применением препарата Зитига ® , а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение Зитигою ® следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением пониженной дозы Зитига ® можно только при условии нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерон.
Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не принимали участия в клинических исследованиях, поэтому нет данных по применению препарата Зитига ® этой популяции.
Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерон ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлд - Пью). Следует с осторожностью применять препарат Зитига ® пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять Зитигу ® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. Раздел «Побочные реакции»).
Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.
В случае отмены преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Зитигы ® продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента по избытка минералокортикоидов.
Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.
Плотность костей.
У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационная-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Зитигы ® в комбинации с ГКС может усилить этот эффект.
Предварительное применение кетоконазола.
Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Зитигы ® у пациентов, ранее получавших кетоконазол.
Гипергликемия.
Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемии, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.
Применение с химиотерапией.
Безопасность и эффективность одновременного применения Зитигы ® с цитотоксической химиотерапией не установлены.
Непереносимость вспомогательных веществ.
В состав Зитигы ® входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазой недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Зитига ® . Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что необходимо учитывать пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.
Потенциальные риски.
У мужчин с метастазирующим кастрационная-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом Зитига ® , могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.
Влияние на скелетно-мышечную систему.
Сообщалось о случаях миопатии у пациентов, получавших препарат Зитига ® . У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В основном такие явления возникали в течение первого месяца лечения и исчезали после отмены препарата Зитига ® . Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Зитигы ® и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии / рабдомиолиза.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Следует избегать одновременного применения Зитигы ® с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерон (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста.
Данные по применению Зитигы ® беременным женщинам отсутствуют. Данный лекарственный препарат противопоказан женщинам, которые могут забеременеть.
Контрацепция у мужчин и женщин
Данные о наличии абиратерон или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, то следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
Беременность.
Препарат Зитига ® не показан для применения женщинам. Абиратерон ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.
Период лактации.
Препарат Зитига ® не применяется женщинам.
Фертильность.
Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом другими механизмами.
Зитига ® не влияет или оказывает слабое влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Препарат следует принимать натощак (не менее через 2:00 после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1:00 после применения препарата). Таблетку принимают целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендовано запивать водой.
Рекомендуемая доза абиратерон составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) как одноразовая доза. Применение препарата вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерон.
Препарат применяют в сочетании с преднизоном или преднизолоном. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.
Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ в течение лечения Зитига ® .
Перед началом лечения с применением абиратерон следует провести контроль уровня сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - ежемесячно (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия при лечении Зитигою ® следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 ммоль.
Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемии, отек, и неминералокортикоидну токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные мероприятия. Лечение препаратом Зитига ® можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.
В случае пропуска суточной дозы как Зитигы ® , так и преднизона или преднизолона лечения следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.
Гепатотоксичность.
Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. Раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с пониженной дозы - 500 мг (две таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует контролировать уровень сывороточных трансаминаз течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.
Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратерон следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.
Печеночная недостаточность.
Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд - Пью в анамнезе коррекции дозы не требуется.
Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд - Пью) увеличивала системное воздействие абиратерон, что применялся внутрь в дозе 1000 мг один раз в сутки, в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерон ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлд - Пью). Нельзя предусмотреть корректировки дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата Зитига ® пациентам со средней печеночной недостаточностью пользу от лечения должна значительно преобладать над потенциальным риском. Зитигу ® нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность.
Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерон. Имеет клинического опыта применения препарата у пациентов с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерон данной категории пациентов.
Дети.
Препарат не предназначен для применения у детей.
В ходе клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки абиратерон. Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием Зитига ® следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг в случае аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.
Наиболее распространенными побочными реакциями, которые отмечались при приеме абиратерон, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыделительной системы.
Другие важные побочные реакции включали расстройства сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.
Зитига ® может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемии и задержку жидкости как фармакодинамический следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших Зитигу ® , по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 21% против 11%, артериальная гипертензия 16% против 11% и задержка жидкости (периферический отек) 26% против 20% соответственно. У пациентов, получавших лечение препаратом Зитига ® , гипокалиемия и артериальная гипертензия 3-го и 4-го уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 4% и 2% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, получавших ГнРГ аналог или в которых была проведена орхиэктомия, Зитигу ® применяли в дозе 1000 мг / сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (10 мг в сутки).
Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований с применением препарата Зитига ® , приведенные в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1 000) очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть установлена из доступных данных).
В пределах каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 1
Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункция левого желудочка и уменьшение фракции выброса.
** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.
а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.
Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших Зитигу ® гипокалиемия (3%); инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, артериальная гипертензия, повышение уровня АсАТ, переломы (2%); периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в <1% пациентов. Побочные реакции 4-й степени по шкале СТСАЕ, такие как периферические отеки, гипокалиемия, инфекции мочевыделительной системы, сердечная недостаточность и переломы наблюдались в <1% пациентов.
Описание отдельных побочных реакций.
Сердечно-сосудистые побочные реакции.
Из исследований ИИИ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II к IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50%. Все пациенты, которые принимали участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и те, которые получали плацебо), одновременно получали лечение, которое снижает уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы ИИИ исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: артериальная гипертензия - 14,5% против 10,5%, фибрилляция предсердий - 3,4% против 3 4%, тахикардия - 2,8% против 1,7%, стенокардия - 1,9% против 0,9%, сердечная недостаточность - 1,9% против 0,6%, аритмия - 1,1% против 0, 4%.
Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, которые получали абиратерон ацетат. В ходе клинических исследований повышение печеночных ферментов (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалось в около 4% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения. Пациенты, у которых АСТ и АЛТ были повышены перед началом лечения были более склонны к повышению печеночных ферментов в процессе лечения. В случаях, когда уровни АСТ или АЛТ превышали верхний порог нормы более чем в 5 раз, а уровень билирубина - более чем в 3 раза, лечение абиратерон откладывали или прекращали. В ходе исследования с участием пациентов, которым химиотерапия клинически не показана, повышение уровня АЛТ и АСТ III или IV степени тяжести наблюдались у 35 (6,5%) пациентов, которым применяли абиратерон. Сообщалось о прерывании лечения из-за повышения уровней АЛТ и АСТ в 1,7% и 1,3% пациентов, которым применяли абиратерон, и 0,2% и 0% пациентов, получавших плацебо, соответственно; летальных исходов по причине гепатотоксичности не зафиксировано.
В ходе клинических исследований риск гепатотоксичности был снижен благодаря исключению пациентов с имеющимся гепатитом в начале и значительными отклонениями уровней печеночных ферментов. Если у пациентов в ходе исследований возникали отклонения по результатам печеночных проб, лечение прерывали и восстанавливали его только после возвращения печеночных ферментов в исходных уровней. Пациентам, у которых АЛТ или АСТ повышались более чем в 20 раз от верхней границы нормы, лечение не восстанавливали. Безопасность возобновления лечения у таких пациентов не установлена. Механизм гепатотоксичности не выяснен.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке, с плотно закрытой крышкой, при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Янссен-Силаг С.п.А. / Janssen Cilag SpA
Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.
Людям с нарушением зрения 