Инструкция к препарату Флудара лиоф.д р-ра д инф.50мг N5 фл.

Состав

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства. Аналоги пурина.

Код ATC L01B B05.

Показания

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом Флудара ^® следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Rai (стадия С по Binet), или стадии I / II по Rai (стадия А / В с Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность с клиренсом креатинина

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м ² площади поверхности тела и вводить ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата (см. Также «Способ применения»).

Необходимую дозу раствора (рассчитана в соответствии с поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% натрия хлорида (9 мг / мл).

Альтернативно для инфузий необходимую дозу набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении ФЛУДАРЫ ^® пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Флудара ^® противопоказано, если клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Нет никаких данных по применению препарата Флудара ^® пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению препарата Флудара ^® пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения» подразделение «Пациенты с нарушением функции почек»).

способ применения

Назначает препарат Флудара ^® квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат Флудара ^® только внутривенно.

Ни о каких случаи, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата Флудара паравенозные, не сообщалось, однако необходимо избегать случайного паравенозные введения препарата.

растворения

Препарат Флудара ^® необходимо подготовить для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунд или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также гидроксид натрия (для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывать в соответствии с поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл). Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% натрия хлорида (9 мг / мл).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется немедленно после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С или 8:00 при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные частицы.

Не использовать Флудара ^® , если контейнер поврежден.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения препарата Флудара ^® , наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом Флудара ^® , бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции приведены ниже в таблице 1 в соответствии с пораженных органов и систем по классификации MedDRA (MedDRA СОК). Их частота основывается на данных клинических испытаний независимо от причинной связи с применением препарата Флудара ^® . Единичные побочные реакции были установлены главным образом на основании опыта постмаркетингового применения.

Таблица 1

Для названия конкретного побочного явления приводится наиболее подходящий MedDRA срок. Синонимы или связанные состояния не приводятся, но их следует также принимать во внимание. Наведение срока побочного явления, связанного с применением препарата, базируется на MedDRA, версия 12.0.

В рамках каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Передозировка

Применение больших доз препарата Флудара ^® сопровождались необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому и летельний следствие. Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата Флудара ^® неизвестен. Лечение заключается в прекращении приема препарата и осуществлении поддерживающей терапии.

Применение в период беременности и кормления грудью

репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Особенности применения»).

беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, показали прохождения флударабина фосфата и / или метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении крысам и кроликам указывают на ембриолетальну и тератогенным действием препарата при применении в рекомендованных терапевтических доз (см. « Фармакологические свойства»).

Имеется очень ограниченное количество данных по применению препарата Флудара ^® беременным в первом триместре беременности.

Препарат Флудара ^® не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат Флудара ^® может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности применения данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает данный препарат или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или его метаболиты проникают из материнской крови в молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан кормящим грудью (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Флудара ^® детям не установлены. Таким образом, препарат Флудара ^® не следует применять детям.

Особые меры безопасности

Любые манипуляции с препаратом Флудара ^® не следует осуществлять беременным женщинам из медицинского персонала.

Следует соблюдать соответствующие инструкции по использованию и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата Флудара ^® следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки во избежание попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Данный препарат предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный или разлитый препарат, или остатки упаковки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Особенности применения

• ; Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения у пациентов, леченных препаратом Флудара ^® . В I фазе исследования введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, в результате заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом Флудара ^® , необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гемопоэтических стволовых клеток.

• ; Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. Раздел «Побочные реакции») во время или после лечения Флудара ^® . У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после пробы препаратом Флудара ^® случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат Флудара ^® ,  необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом Флудара ^® . Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной (см. Ниже)) и применения адренокортикоидних препаратов.

• ; Нейротоксичность.

Влияние длительного применения препарата Флудара ^® на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили (выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом введение препарата Флудара ^® сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / м ² / день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

• ; Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата Флудара ^® может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

• ; Реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флудара ^® . Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом Флудара ^® , необходимо переливать только облученную кровь.

• Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения Флудара ^® .

• Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать Флудара ^® с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

• Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат Флудара ^® . Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Флудара ^® противопоказано, если клиренс креатинина

• Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные по применению препарата Флудара ^® пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат Флудара ^® этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы» и подразделение «Нарушение функции почек» этого раздела).

• Беременность.

Женщинам следует избегать беременности при осуществлении терапии препаратом Флудара ^® (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и « Фармакологические свойства»).

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

• Контрацепция.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Прививки.

Во время и после лечения Флудара ^® следует избегать прививок живыми вакцинами.

• Повторное лечение после начального лечения Флудара ^®

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флудара ^® для лечения хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию препаратом Флудара ^® , поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом Флудара ^® , продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

• вспомогательные вещества

Каждый флакон препарата Флудара ^® 50 мг содержит менее 1 млм натрия (23 мг), то есть по сути является «безнатриевим» препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Флудара ^® может снижать способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении препарата Флудара ^® вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат Флудара ^® в сочетании с пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата Флудара ^® может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение препарата Флудара ^® в сочетании с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-СТР не отмечали.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Препарат Флудара ^® содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из апоптоз клеток.

В третьем фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечения Флудара ^® с лечением хлорамбуцилом (40 мг / м ² каждые 4 недели) в 195 и 199 пациентов соответственно, было получено такое результат: статистически значительно больше общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом Флудара ^® по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs . 37,6% и 14,9% vs . 3,4% соответственно) статистически значительно длиннее продолжительность ответа на лечение (19 vs . 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs . 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечения Флудара ^® . Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, где применяли препарат Флудара ^® , и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Процент пациентов, сообщали о развитии токсических реакций, был сравнительный у пациентов, леченных препаратом Флудара ^® (89,7%), и пациентов, леченных с применением хлорамбуцила (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была значительной между двумя группами, в значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат Флудара ^® , возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,024), чем у пациентов из группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат Флудара ^® (p <0,0001, p <0,0001 и p = 0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщались также о значительно меньший процент токсического поражения печени (p = 0,0487) у пациентов из группы, где применяли препарат Флудара ^® по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом Флудара ^® , существует вероятность повторной хорошей реакции на монотерапии препаратом Флудара ^® .

В рандомизированном исследовании препарата Флудара ^® по сравнению с циклофосфамидом, адриамицин и преднизоном (ЦАП) с привлечением 208 пациентов с ХЛЛ в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата Флудара ^® по сравнению с ЦАП (45% vs . 26% и 13% vs . 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобны при применении препарата Флудара ^® и ЦАП. В рамках предусмотренного периода лечения, составлял 6 месяцев, количество летальных случаев составляла 9 (Флудара ^® ) vs . 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, обнаружены различия между кривыми выживания в группе с применением препарата Флудара ^® и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП - в подгруппе пациентов со стадией с по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (Флудара ^® , 2-фтор-ара-АМФ).

Не установлены какие-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимое угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.

• Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А).

Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 мг м ² , ХЛЛ пациентам в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровни 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней

4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровне снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных при различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляет

79 ± 40 мл / мин / м ² (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг) и среднее значение объема распределения, составляет 83 ± 55 л / м ² (2,4 ± 1,6 л / кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме и площади под кривыми зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигает примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После приема внутрь 2Ф-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (С _max ) и задержка в достижении С _max ; конечные периоды полувыведения не изменились.

• Выведение

Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит в основном путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью ³ Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

• Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4:00 и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составляла примерно 20 мкм. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, что составляет 15 и 23 часов.

Доклинические данные по безопасности.

• системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксической соединения, применение данного препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. Раздел «Передозировка»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с уровнями дозы и длительности применения, и изменения, наблюдаемые в целом рассматривались как оборотные. Имеющийся опыт терапевтического применения препарата Флудара ^® указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. Раздел «Побочные реакции»).

• эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при введении животным показали ембриолетальну и тератогенным действием флударабина фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и писляимплантацийний гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенным дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогии с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флудара ^® связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей ( см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Генотоксических действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждения в исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации в цитогенетическом исследовании in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерный тесте in vivo на мышах, но он оказался отрицательным в ходе исследований мутации генов, а также в доминантному тесте летальности у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие была продемонстрирована в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известная активность флударабина фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения онкогенности препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большему риску возникновения других опухолей в результате терапии препаратом Флудара ^® можно верифицировать (проверить) исключительно путем эпидемиологических данных.

• местная переносимость

Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с введением флударабина фосфата, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего введения никаких релевантных местных раздражений после паравенозные, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата / мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, которые наблюдались в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Основные физико-химические свойства

лиофилизат белого цвета.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 º С в недоступном для детей месте.

Упаковка

№5: по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Джензайм Юроп Б. В. / Genzyme Europe BV

Местонахождение

Гоймеер 10 1411 ДД Наарден, Нидерланды /

Gooimeer 10 1411 DD Naarden, The Netherlands.

Производители

Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG, Germany.

Джензайм Лимитед, Великобритания / Genzyme Limited, United Kingdom

Местонахождение

Берлин, Мюллерштрассе 178, Д-13353 Германия / Berlin, Mullerstrasse 178, D-13353, Germany.

37 Холландс Роуд, Хаверхилл, Суффолк СВ9 8PU, Великобритания / 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.