действующее вещество: флумазенил;
1 мл раствора содержит флумазенила 0,1 мг;
другие составляющие: натрия хлорид, кислота уксусная / натрия гидроксид (для коррекции рН до 4,2), динатрия эдетат, вода для инъекций.
Раствор для инъекций
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор практически без видимых частиц.
Прочие терапевтические препараты. Антидоты. Код АТХ V0ЗАВ25.
Фармакодинамика.
Механизм деяния. Флумазенил – это антагонист бензодиазепинов, производная имидазобензодиазепинов, который путем конкурентного взаимодействия специфически блокирует влияние веществ, действующих на рецептор бензодиазепина в центральной нервной системе (ЦНС). Сообщалось о нейтрализации парадоксальных реакций бензодиазепинов.
Фармакодинамические эффекты. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что флумазенил не блокирует влияние агонистов бензодиазепиновых рецепторов, таких как барбитураты, мимициды гамма-аминомасляной кислоты и антагонисты рецепторов аденозина. Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов, таких как циклопиролоны (зопиклон) и триазолопиридазины. Гипно-седативные эффекты бензодиазепинов быстро исчезают (в течение 1–2 мин) после введения флумазенила. В зависимости от разницы во время элиминации между агонистом и антагонистом эффект может повториться в течение нескольких часов. Флумазенил может обладать незначительной агонистической (например, противосудорожной) активностью.
Клиническая эффективность и безопасность. Исследования на животных показали, что при длительном лечении флумазенилом возникал синдром отмены, включая судороги.
Фармакокинетика.
Деление. Флумазенил – это слабая липофильная основа. Флумазенил связывается с примерно 50% белков плазмы, среди которых 2/3 приходится на альбумин. Флумазенил интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Во время фазы распределения концентрация флумазенила в плазме крови снижается с периодом полувыведения 4–5 минут. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 0,9-1,1 л/кг.
Метаболизм. Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Важнейшим неактивным метаболитом в плазме (в свободной форме) и моче (в свободной и конъюгированной форме) является карбоновая кислота. Результаты фармакологических тестов показали, что этот метаболит не обладает агонистической или антагонистической бензодиазепиновой активностью.
Вывод. Флумазенил почти полностью выводится с мочой. Это указывает на полное расщепление действующего вещества в организме. Исследование с меченым радиоизотопом лекарственным средством показало, что полный вывод происходит в течение 72 часов: 90-95% с мочой и 5-10% с калом. Элиминация происходит быстро, о чем свидетельствует короткий период полувыведения (40–80 минут). Суммарный клиренс флумазенила составляет 0,8-1,0 л/ч/кг, метаболизм происходит преимущественно в печени.
У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени период полувыведения флумазенила увеличивается (на 70-210%), а общий клиренс снижается (от 57% до 74%) по сравнению с данными исследования со здоровыми добровольцами.
Фармакокинетическая доза флумазенила пропорциональна терапевтической дозе и не превышает 100 мг. Прием пищи во время инфузии приводит к увеличению его клиренса на 50%, вероятно, за счет повышения кровообращения в печени.
Лекарственное средство применяется для частичного или полного устранения центральных седативных эффектов бензодиазепина у взрослых и детей от 1 года. Может применяться при анестезии и интенсивной терапии.
Анестезия:
Интенсивная терапия:
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Флумазенил ингибирует центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например зопиклона, триазолпиридазинов и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Однако флумазенил не блокирует действие лекарственных средств, не работающих по этому механизму. Не наблюдается взаимодействие с другими депрессантами ЦНС. Особенно осторожно необходимо применять флумазенил при передозировке, поскольку вместе с ослаблением бензодиазепинового воздействия могут увеличиваться токсические эффекты других психотропных веществ (особенно трициклических антидепрессантов), которые применяются одновременно.
При применении флумазенила вместе с мидазолом, флунитразепамом и лорметазепамом изменений в фармакокинетике не происходит.
Также отсутствует фармакокинетическое взаимодействие между этиловым спиртом и флумазенилом.
Мониторинг. При применении флумазенила для устранения седации, вызванной бензодиазепином, необходимо длительное время контролировать дозу, жизненные показатели (электрокардиограмма (ЭКГ)), пульс, оксиметрия, концентрация внимания пациента и другие жизненные признаки, такие как частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания артериальное давление) и длительность эффекта используемого бензодиазепина на предмет возникновения симптомов повторной седации, затруднения дыхания или других признаков остаточного эффекта бензодиазепина. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени действие лекарственных средств может быть отсрочено, им требуется удлиненный период наблюдения. В общем, флумазенил имеет меньшую продолжительность действия, чем бензодиазепины, поэтому седация может повториться, клиническое состояние пациента должно оставаться под контролем, преимущественно в отделении интенсивной терапии.
Если пациент не выходит из состояния седации. Антагонистический эффект флумазенила специфичен в отношении бензодиазепинов. Поэтому если пациент не выходит из состояния седации, следует рассмотреть другие причины.
Анестезия. При применении анестезии в конце операции флумазенил следует назначать только после того, как оказывается, что активность периферических миорелаксантов снижена и больше нет депрессивного воздействия опиатов на респираторную систему (сторнирование с налоксоном).
Особые группы пациентов
Следует учесть преимущества седации с помощью бензодиазепинов и риски быстрого пробуждения для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. Для некоторых пациентов (например, с сердечными проблемами) поддержание определенного уровня седации в раннем периоде может быть лучше, чем полное сознание.
Пациенты с эпилепсией. Флумазенил не рекомендуется пациентам с эпилепсией, длительно получавшими бензодиазепины. Несмотря на то, что флумазенил имеет незначительный внутрисудорожный эффект, резкое угнетение защитного эффекта может вызвать судороги у больных эпилепсией.
Пациенты с тяжелой черепно-мозговой травмой. Пациентам с тяжелой черепно-мозговой травмой (и/или нестабильным внутричерепным давлением) флумазенил следует применять с осторожностью, поскольку флумазенил антагонизирует эффект бензодиазепинов и может вызвать повышение внутричерепного давления, изменения перфузии головного мозга или судороги.
Симптомы отмены. Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительное применение бензодиазепинов (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, путаницу и сенсорные расстройства.
Если пациент длительно получал высокие дозы бензодиазепинов, следует учесть преимущества применения флумазенила и риск симптомов отмены. Если, несмотря на тщательный подбор дозировки, появляются симптомы отмены, следует путем медленной внутривенной инъекции ввести индивидуально подобранную дозу 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.
Особая осторожность необходима пациентам с зависимостью, хронической передозировкой бензодиазепина или неопределенными смешанными интоксикациями. Для таких пациентов следует продлить рекомендуемый интервал введения (1 минута), поскольку полное наступление эффекта одной дозы длится до 10 минут. Таким образом, в большинстве случаев применяется наименьшая эффективная доза во избежание возможных симптомов зависимости или судорог. В частности, в случае смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами после применения флумазенила усиливаются определенные токсические эффекты, такие как судороги и сердечные аритмии, вызванные циклическими антидепрессантами, но менее проявляющиеся при одновременном введении бензодиазепинов.
Тревога. Необходимо тщательно подбирать дозировку флумазенила для пациентов, страдающих дооперационной тревогой или имеющих в анамнезе хроническую или эпизодическую тревожность.
Послеоперационные боли. Следует учитывать послеоперационные боли. Возможно, лучше держать пациента в седации.
Использование в педиатрии. Из-за вероятности возникновения повторной седации и затруднения дыхания состояние детей, которые имели случаи седации после применения мидазолама, следует тщательно контролировать не менее 2 часов после введения флумазенила. В случае применения других седативных бензодиазепинов время контроля должно быть скорректировано в соответствии с ожидаемой продолжительностью их действия. Из-за ограниченного опыта флумазенил следует применять с осторожностью и только в следующих случаях:
Пока не будут получены достаточные данные, флумазенил не следует применять детям до 1 года, если риски для пациента (особенно при случайной передозировке) превышают преимущества лечения.
Из-за отсутствия данных о контролируемых исследованиях не рекомендуется применять флумазенил детям и подросткам по другим показаниям, кроме изменения сознательной седации, индуцированной бензодиазепинами. То же касается и детей в возрасте до 1 года.
Бензодиазепиновая зависимость. Флумазенил не рекомендуется для лечения бензодиазепиновой зависимости или длительных бензодиазепиновых абстинентных синдромов.
Панические расстройства. Были зарегистрированы случаи панических атак после применения флумазенила пациентам с паническими расстройствами в истории болезни.
Зависимость в анамнезе. Флумазенил следует применять с осторожностью пациентам при частом применении бензодиазепинов, пациентам с алкоголизмом, зависимостью от лекарств или с другой зависимостью.
Печеночная недостаточность. Выведение флумазенила может быть задержано.
Флумазенил Фармаселект содержит около 3,6 мг натрия в 1 мл раствора для инъекций (18 мг – в 5 мл раствора для инъекций). Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Хотя исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, безопасность применения в период беременности не установлена. Необходимо оценить соотношение польза/риск, поскольку отсутствуют данные по применению флумазенила в период беременности. Действие флумазенила на плоде не исследовалось на животных.
Кормление грудью
Неизвестно, попадает ли флумазенил в грудное молоко. Кормление грудью следует приостановить на 24 часа после применения флумазенила.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Несмотря на то, что пациенты становятся сознательными после применения флумазенила, их следует предупредить, что они не должны заниматься опасной деятельностью, требующей полной умственной нагрузки (эксплуатация машин, управление автомобилем) в течение 24 часов после введения препарата, поскольку воздействие ранее применяемого бензодиазепина может восстановиться.
Препарат должен вводить анестезиолог или врач, имеющий опыт анестезиологии. Флумазенил применяют внутривенно.
Флумазенил можно вводить неразбавленным или разбавленным. При применении флумазенила инфузионно его следует разбавлять перед введением раствором хлорида натрия (0,9 мг/мл), раствором глюкозы 50 мг/мл или раствором Рингера (8,6 г натрия хлорида, 0,3 г калия хлорида и 0,33 г кальция. хлорида на 1 л). Совместимость между флумазенилом и другими растворами для инъекций не установлена. Флумазенил может одновременно применяться с другими реанимационными мерами.
Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Перед применением нужно визуально осмотреть и применять только в том случае, если раствор чист и не содержит посторонних включений.
Применение взрослым
Анестезия
Рекомендуемая начальная дозировка: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости введение повторяют с интервалом 60 секунд до максимальной дозы – 1,0 мг. Обычная доза варьируется от 0,3 до 0,6 мг и может быть изменена в зависимости от состояния пациента и используемого бензодиазепина.
Интенсивная терапия
Рекомендуемая начальная дозировка: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости повторяют введение с интервалом 60 секунд до максимальной дозы 2,0 мг или до тех пор, пока пациент не выйдет из состояния седации. Если седация повторяется, можно произвести повторную болюсную инъекцию. Кроме того, применима внутривенная инфузия в дозе 0,1–0,4 мг/мин. Дозировку и скорость инфузии следует регулировать для достижения желаемого уровня сознания. С помощью инъекции можно дополнить инфузию до максимальной дозы 2 мг.
Если после многократного введения не наблюдается явного влияния на сознание и дыхание, следует предположить, что интоксикация не связана с бензодиазепинами.
Инфузию следует приостанавливать каждые 6 часов, чтобы проверить, происходит ли повторная седация. Чтобы избежать симптомов отмены у пациентов, длительно получавших высокие дозы бензодиазепинов в отделении интенсивной терапии, дозу флумазенила следует подбирать индивидуально и медленно вводить инъекцию.
Применение пожилым людям
При отсутствии данных о применении флумазенила пожилым людям следует учитывать, что эта группа более чувствительна к воздействию лекарственных средств, поэтому лекарственное средство нужно назначать с осторожностью.
Применение детям и подросткам (возраст от 1 до 17 лет)
Дозировка для восстановления сознательной седации
Рекомендуемая начальная дозировка – 0,01 мг/кг тела (до 0,2 мг), вводить внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 45 секунд не появляется требуемый уровень сознания, следующая инъекция – 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с интервалом до 60 секунд (максимально – 4 инъекции) до максимальной дозы 0,05 мг /кг или 1 мг, в зависимости от самой низкой дозы, которая была введена. Дозу следует подбирать в зависимости от ответа организма пациента. Нет данных о безопасности и эффективности повторного применения флумазенила для детей при повторной седации.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Метаболизм флумазенила происходит преимущественно в печени. У пациентов с нарушениями функции печени выведение флумазенила может быть задержано, поэтому рекомендуется тщательно подбирать дозу.
Дети.
Данных о применении флумазенила детям до 1 года недостаточно. Поэтому флумазенил следует назначать детям этой категории пациентов только в том случае, если потенциальная польза для пациента превышает возможный риск.
В случаях смешанных интоксикаций, особенно в сочетании с циклическими антидепрессантами, могут возникнуть токсические эффекты (такие как судороги и сердечные аритмии) при повторном появлении эффекта бензодиазепина.
Опыт острой передозировки флумазенила очень ограничен. Специфический антидот для флумазенила отсутствует.
Лечение передозировки флумазенила должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Даже при применении в более высоких дозах, чем рекомендовано (до 100 мг), симптомы передозировки не наблюдались.
Побочные реакции, связанные с применением флумазенила, классифицированы по системам и органам и частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом:
очень часто (≥1/10);
часто ( ≥ 1/100 та < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100);
редко (≥1/10000 и <1/1000);
очень редко (<1/10000);
неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
* после быстрой инъекции; как правило, лечение не требуется.
У пациентов, применяющих в течение длительного периода бензодиазепины, флумазенил может вызвать абстинентный синдром. Симптомы могут включать в себя: напряжение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания, сенсорные расстройства, галлюцинации, тремор и судороги.
Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительное применение бензодиазепинов (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может привести к симптомам отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные расстройства.
** У пациентов, имеющих случаи панических расстройств в анамнезе, флумазенил может вызвать панические атаки.
Нарушения у детей
В общем, профиль нежелательных эффектов у детей не слишком отличается от такового у взрослых. При применении флумазенила для изменения сознательного седативного эффекта у детей может дополнительно наблюдаться ненормальный плач, возбуждение и агрессивные реакции.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых побочных реакциях.
4 года. После вскрытия ампулы используются немедленно. Срок годности после разведения — 24 часа при хранении при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
по 5 мл в ампуле; по 5 или 10 ампул в картонной коробке.
По рецепту.
Производитель, отвечающий за выпуск серии:
Фармаселект Интернешнл Бетеллигангз ГмбХ /
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Эрнст-Мелхиор-Гассе 20, 1020 Вена, Австрия /
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Вена, Австрия
Людям с нарушением зрения 