Фармакодинамика. Линезолид — синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу антимикробных препаратов — оксазолидинонов. Проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез белков бактерий из-за уникального механизма действия. Непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S- из 50S-субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения линезолида, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Чувствительные микроорганизмы: грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci;
грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species;
резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.
*Клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям.
Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.
Перекрестная резистентность. Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.
Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.
Фармакокинетика
Абсорбция. Максимальная (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрация линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после в/в введения дважды в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л соответственно.
Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Около 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от его концентрации. Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.
Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях 1-й фазы после многократного введения. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.
Метаболизм. Линезолид предпочтительно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и гидроксиэтилглицина (метаболита В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется при возможном участии в этом процессе системы цитохрома человека P450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
Выведение. Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30% введенной дозы выявляется в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что составляет чистую канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6% введенной дозы выявляется в кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А.
Незначительная нелинейность клиренса отмечена при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на мнимый Т½.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности; однако два его основных метаболита кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, а увеличивается их накопление у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые находятся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 ч в течение 14,5 дня. Поскольку вне зависимости от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учесть целесообразность применения линезолида у пациентов при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда — Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от легкой до средней тяжести коррекция дозы не рекомендована. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжелой степени не оценивалась.
лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов при таких состояниях:
Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или выявления грамотрицательного возбудителя следует немедленно приступить к специфической грамотрицательной терапии.
дозирование.
Рекомендации по дозированию согласно показаниям приведены в таблице ниже.
ПоказанияДоза и способ примененияРекомендуемая продолжительность лечения, суток подрядПациенты детского возраста† (от рождения до 11 лет)Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет) Нозокомиальная пневмония 10 мг/кг массы тела в/в или перорально‡ каждые 8 ч 600 мг в/в или перорально‡ каждые 12 ч 10–14 Негоспитальная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией) Осложненные инфекции кожи и ее структур Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентные к ванкомицину, в частности инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг массы тела в/в или перорально каждые 8 ч 600 мг в/в или перорально‡ каждые 12 ч 14–28 Неосложненные инфекции кожи и ее структур Дети в возрасте младше 5 лет: 10 мг/кг массы тела перорально‡ каждые 8 ч
Дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг массы тела перорально‡ каждые 12 ч Взрослые: 400 мг перорально‡ каждые 12 ч. Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально‡ каждые 12 ч 10–14
†Новорожденные . Большинство недоношенных новорожденных в возрасте
‡Применять препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего режима дозирования.
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также клинического эффекта.
Рекомендации относительно длительности терапии, приведенные выше, применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.
Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не были изучены.
Не требуется повышения рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.
Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для в/в инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Применение у пациентов пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для таких пациентов.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы для таких пациентов. Поскольку около 30% дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодиализа, начатого через 3 ч после введения препарата, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы для таких пациентов (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).
Дети. У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч в сутки, отмечается более высокая системная экспозиция препарата в 1-й день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (в результате быстро возрастающего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У детей в возрасте от 1 нед до 12 лет применение лекарственного средства в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У детей в возрасте 12–17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих лекарственное средство в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.
Способ применения. Лекарственное средство предназначено для в/в введения.
В/в инфузия осуществляется в течение 30–120 мин.
Перед использованием следует провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей.
Остатки неиспользованного р-ра следует утилизировать согласно действующим требованиям.
Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот р-р.
При одновременном введении этого лекарственного средства с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.
При использовании одной в/в системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения этого лекарственного средства следует промыть инфузионным р-ром, совместимым с этим лекарственным средством и другим препаратом, который вводится через эту систему.
Совместимые р-ры для инфузий: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% р-р декстрозы для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Основные случаи несовместимости. Возникала физическая несовместимость, когда линезолид для в/в инъекций вводили через Y-образный соединитель вместе со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин. Кроме того, линезолид для в/в инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Дети. Лекарственное средство можно использовать с первых дней жизни.
Следует прекратить кормление грудью в период применения лекарственного средства (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
указанная информация основывается на данных, полученных в ходе клинических исследований, во время которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы линезолида в течение периода до 28 дней.
Чаще всего сообщали о диарее (8,4%), головной боли (6,5%), тошноте (6,3%) и рвоте (4,0%). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене линезолида, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Около 3% пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных линезолидом побочных реакций.
Побочные реакции, о которых сообщалось в послерегистрационный период, представлены с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.
Побочные реакции, о которых сообщали в течение лечения, приведены ниже по такой классификации частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно установить частоту по имеющимся данным.
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — антибиотикассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит*.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто – лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*†.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз*.
Со стороны психики: часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение; редко — судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманивание зрения*; редко — изъяны поля зрения*; частота неизвестна — зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного ощущения*, изменение цветового восприятия*.
Со стороны органа слуха и равновесия: редко — звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).
Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от норм показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АлАТ, АсАТ или ЩФ; нечасто — повышение общего билирубина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, чрезмерное потоотделение; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение азота мочевины в плазме крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.
Лабораторные исследования: часто — биохимия: повышение ЛДГ, КФК, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната; гематология: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — биохимия: повышение уровня натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов; гематология: повышение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
**См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
†Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0% пациентов отмечалась анемия. В гуманитарной программе с применением незарегистрированного лекарственного средства (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями, доля пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤28 дней, составляла 2,5% (33 из 132) по сравнению с 12,3% (53 из 430) тех, которые лечились >28 дней.
Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требующего переливания крови, составило 9% (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤28 дней, и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение >28 дней.
Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемичная атака и артериальная гипертензия.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.
риск миелосупрессии. Сообщалось о возникновении миелосупрессии у пациентов (в том числе анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) во время применения линезолида. В таких случаях после прекращения применения нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, который отмечали до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении.
Таким образом, при применении лекарственного средства необходим тщательный мониторинг формулы крови у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, которые способны снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Лекарственное средство желательно применять у таких пациентов только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.
Если при использовании лекарственного средства развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, во время применения лекарственного средства рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от начальных показателей анализа крови.
В исследованиях с применением незарегистрированного линезолида по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), отмечалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в послерегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.
Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в послерегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями. В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, отмечали повышение летальности в группе пациентов, у которых применяли линезолид по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 с 363 (21) 363 (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель летальности было наличие грамположительной инфекции на начальном уровне.
Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожими (преимущественное соотношение 0,96), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на начальном уровне (преимущественное соотношение 2,48). Наибольший дисбаланс выявлен во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены линезолида. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, лекарственное средство следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. ПОКАЗАНИЯ). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Риск диареи и колита, связанных с применением антибиотиков. При применении многих антибиотиков, включая линезолид, сообщали о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно предпринять соответствующие терапевтические меры. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.
Риск лактоацидоза. Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых при применении лекарственного средства возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо учесть пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Риск дисфункции митохондрий. Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении линезолида в течение более 28 дней.
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. За исключением случаев, когда возможно наблюдение за состоянием пациентов относительно возможного повышения АД, лекарственное средство не следует применять у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как симпатомиметики прямого и непрямого действия (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например допамин, добутамин).
Риск серотонинового синдрома. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное применение серотонинергических препаратов имеют решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможна симптоматика отмены.
Риск периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения при применении линезолида. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).
В случае применения лекарственного средства пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.
При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Риск судорог. Сообщали о случаях судорог у пациентов, получавших линезолид. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них раньше возникали судороги.
Одновременное применение с ингибиторами МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в сочетании с насыщенными продуктами тирамина. При применении лекарственного средства пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск гипогликемии. Сообщения, полученные в послерегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Применение некоторых ингибиторов МАО связано с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения лекарственного средства.
В случае возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства, или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Риск суперинфекции. Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических исследований.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, у около 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований отмечалось возникновение кандидоза, связанного с его применением. В случае возникновения суперинфекции во время применения лекарственного средства следует принимать соответствующие меры.
Применение в специальных группах пациентов. Применять лекарственное средство у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применять лекарственное средство у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента.
Риск нарушения фертильной функции. Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно ожидаемых у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Клинические исследования. Безопасность и эффективность линезолида при его применении в течение более 28 дней не установлены.
В контролируемых клинических исследованиях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Предостережения, связанные со вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит 15,072 г глюкозы моногидрата на дозу (300 мл), поэтому его следует с осторожностью применять у больных сахарным диабетом.
Лекарственное средство содержит 114 мг/дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов, применяющих натрийконтролируемую диету.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данные относительно применения линезолида у беременных ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Есть потенциальный риск для человека. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, необходимо прекратить кормление грудью во время применения лекарственного средства.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При применении линезолида возможно развитие головокружения или симптомов нарушения зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии таких реакций следует воздержаться от управления транспортными средствами или другими механизмами.
ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о его применении для лечения пациентов, получающих одновременно средства, создающие определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. У здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид увеличивает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламином гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к повышению систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. При одновременном применении с линезолидом рекомендуется тщательно подбирать дозы средств, оказывающих вазопрессорное воздействие, включая дофаминергические препараты.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не выявлено проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Опыт послерегистрационного применения: получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных серотониновому синдрому, у пациента, принимающего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих средств.
В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщали о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя одновременное применение этих средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение одновременно с насыщенными тирамином продуктами. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не выявлено значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Средства, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450. Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под влиянием ферментативной системы цитохрома P450 и не подавляет функции ни одной из клинически значимых изоформ цитохрома P450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов P450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся цитохромом P450.
Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня), в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней). Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») линезолида в среднем на 21 и 32% соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.
При одновременном применении варфарина с линезолидом в равновесном состоянии отмечали 10% снижение среднего максимального МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5%. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов.
Антибиотики. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих средств. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при одновременном применении этих средств. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенемом-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.
Антиоксиданты. При одновременном применении линезолида с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.
Несовместимость. См. раздел ПРИМЕНЕНИЕ.
не зарегистрированы случаи передозировки.
При передозировке показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа. Специфического антидота нет.
при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Р-р для инфузий следует использовать сразу после открытия.
Людям с нарушением зрения 