Состав
действующее вещество: такролимус;
1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, 5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е172) (для капсул 0,5 мг), железа оксид красный (Е172) (для капсул 5 мг) , желатин.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
капсулы 0,5 мг твердые желатиновые капсулы светло-желтого цвета с надписью «0.5 mg» и [f] 607 », содержание - порошок белого цвета
капсулы 1 мг твердые желатиновые капсулы белого цвета с надписью «1 mg» и [f] 617 », содержание - порошок белого цвета
капсулы 5 мг твердые желатиновые капсулы серовато-красного цвета с надписью «5 mg» и [f] 657 », содержание - порошок белого цвета.
Фармакологическая группа
Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций-ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус - это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, подавляющий формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%.
После перорального применения (0,3 мг / кг / сут) препарата пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации лекарственного средства Програф ® достигались в течение 3 дней.
У здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф ® по 0,5 мг, Програф ® по 1 мг и Програф ® 5 мг биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.
Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражен.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф ® снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С ma х (50%) и увеличение t ma х (173%) в неразведенной крови.
В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф ® сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражен. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12%) и максимальной концентрации С ma х (15-38%) и увеличение t ma х (38-80%) в неразведенной крови.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию Програф.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата.
распределение
Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет примерно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.
Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / час, 6,7 л / час и 3,9 л / час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Следует принять во внимание такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов.
Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышения клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.
метаболизм
Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450ЗА4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.
Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro выявлено, что только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращения имеющийся только один препарат в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Выведение
После приема внутрь такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
Показания
Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимуса других макролидов или к любой из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
метаболические взаимодействия
Системно доступен такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т.ч. растительного происхождения с установленной ингибирующим или индуцирующих действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.
При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержки эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
ингибиторы метаболизма
Для следующих лекарственных средств клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидных антибиотиков эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV (например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может вызвать необходимость уменьшать дозы такролимуса почти у всех пациентов.
Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиола, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, содержащих экстракт лимонника ( Schisandra sphenanthera) , известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.
В исследованиях иn vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.
Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.
Другие взаимодействия, которые приводят к увеличению уровня такролимуса в крови Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.
индукторы метабизму
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие препараты:
сильные взаимодействия наблюдались рифампицин, фенитоин, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов пожмут концентрацию такролимуса в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус - известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.
Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект / дополнительный нефротоксический влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см.раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Для такролимуса было показано, что данный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинов. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.
Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредных последствий
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).
Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности применения»).
Особенности применения
Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжение трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием или недостаточной, или чрезмерного воздействия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторы CYP3A4 (таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.
При применении лекарственного средства Програф ® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой ( Hypericum perforatum ), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижение терапевтического эффекта такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов / продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
вакцинация
Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.
Желудочно-кишечные расстройства.
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медико важным осложнением, которое может привести к состоянию, загрожуюе жизни или серьезного состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно меняться; при возникновении диареи необходимо дополнительное тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
сердечные заболевания
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратная, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск, особенно детям младшего возраста и тем пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф ® или замены препарата на другой иммунодепрессант.
Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT или для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, которые лечились лекарственным средством Програф ® , возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение лекарственным средством Програф ® , не следует одновременно получать анти-лимфоциты. В серонегативных EBV-VCA детей до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Програф ® , необходимо проводить серологическое исследование для определения EBV-VCA. Во время лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразной цепной реакции) вируса Эпштейн-Барра (EBV). Положительная ПЦР EBV может персистировать месяцы и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.
Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. Раздел «Побочные реакции»).
Синдром оборотной постериорнои энцефалопатии.
Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром оборотной постериорнои энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ® , существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможна нефропатия, обусловленная BK-вирусами и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальных последствий, следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.
Случаи истинной эритроцитарной аплазии
У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщалось факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.
вспомогательные вещества
Лекарственное средство Програф ® содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбции глюкозо-галактозы.
Печатная краска, используется для обозначения капсул лекарственного средства Програф ® , содержит соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахисовых или соевых продуктов следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Програф ® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и результат беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин нельзя допускать лишь в случаях, когда отсутствует безопаснее альтернатива и когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (
В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.
Фертильность.
У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.
Период кормления грудью
Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Так что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять препарат Програф ® одновременно с алкоголем.
Способ применения и дозы
Терапия лекарственным средством Програф ® требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагает соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и изменять в курс иммуносупрессивной терапии, только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличение случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Общая информация.
Дозировка лекарственного средства Програф ® следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. Ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Лекарственное средство Програф ® можно применять в и внутрь, дозировку можно начинать с перорального приема. В общем применения можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
В начальном послеоперационном периоде препарат Програф ® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф ® можно менять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.
Способ применения.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначен для приема. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше - водой).
Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1:00 до или 2-3 часа после приема пищи.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии ограничено.
Трансплантация печени.
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые
Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг / кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12:00 после оперативного вмешательства.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,05 мг / кг / сут.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг / кг / сут.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ® , как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. Раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ® .
При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».
трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.
Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05-0,1 мг / кг / сут.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075-0,1 мг / кг / сут.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ® следует снижать. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.
Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см.раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ® .
При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».
трансплантация сердца
Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.
Лекарственное средство Програф ® можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф ® ) или без назначения антител у клинически стабильных больных.
После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,02 мг / кг / сут.
Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12:00 после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолатом мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимус и кортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантата - дети.
После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф ® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф ® вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03-0,05 мг / кг / сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, которую назначают через 8-12 часов после окончания инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Програф ® уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,15 мг / кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером).
При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® изложена в разделах «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов; переход по терапии циклоспорином.
Лечение отторжения - трансплантация других органов.
Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Програф ® следует начинать с 0,1-0,15 мг / кг / сут, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Програф ® начинать с 0,2 мг / кг / сут и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг / кг / сут.
особые популяции
печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.
почечная недостаточность
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Пациенты пожилого возраста
Свидетельство о том, что у пациентов пожилого возраста необходимы особые дозы, отсутствуют.
Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Програф ® начинается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, так как возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови.
Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.
С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови используют иммунные методы.
В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12:00 непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку препарат Програф ® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.
Дети. В общем для достижения подобных уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф ® . В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.
Побочные реакции
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.
Большинство побочных реакций, описанных ниже обратно и / или исчезают при снижении дозы.
При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указанные в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии
На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.
У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ® , сообщалось о нефропатию, ассоциированную с BK вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусом.
Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барра (EBV) ассоциированный лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.
Нечасто коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы
Редко гирсутизм.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.
Часто гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.
Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны психики
Очень часто бессонница.
Часто симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы
Очень часто тремор, головную боль.
Часто судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы.
Нечасто кома, кровоизлияние в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко гипертония.
Очень редко миастения.
Со стороны органов зрения
Часто затуманивание зрения, светобоязнь, нарушение со стороны глаз. Нечасто катаракта. Редко слепота. Со стороны органов слуха и равновесия
Часто шум в ушах.
Нечасто: снижение слуха.
Редко нейросенсорная глухота.
Очень редко: нарушение слуха.
кардиальные расстройства
Часто ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечасто желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.
Редко перикардит.
Очень редко патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа Torsades de Pointes.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто артериальная гипертензия.
Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.
Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения
Часто одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.
Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.
Редко острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто диарея, тошнота.
Часто воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.
Редко частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.
Со стороны пищеварительной системы
Часто нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.
Редко тромбоз печеночной артерии, тромбоз заболевания печени.
Очень редко печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящей пролива.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто дерматит, светочувствительность.
Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.
Нечасто расстройства суставов.
Со стороны почек и мочевых органов
Очень часто почечная недостаточность.
Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.
Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата
Часто астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
Редко жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто первичная дисфункция трансплантата.
Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Срок годности
3 года.
После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.
Условия хранения
Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка
По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в алюминиевом пакете и в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Астеллас Ирланд Ко., Лтд, Ирландия.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Астеллас Ирланд Ко., Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия.
Заявитель
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.
Местонахождение заявителя
Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.
В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б.В., в адрес 04050 г.. Киев, ул. Пимоненко, 13 кор. 7-В, офис 41, тел .: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.
Людям с нарушением зрения 