действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунитиниба в виде малата;
Вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг - титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172) для капсул по 25 мг и 50 мг - титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172) для капсул по 37,5 мг - титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).
Капсулы.
Антинеопластичес средства. Код АТС L01ХЕ04.
Метастатическим почечноклеточный рак (МНКР).
Сутент показан для лечения распространенной и / или метастатической формы почечноклеточного карциномы.
Стромальные опухоли пищеварительного тракта (СПТТ).
Стромальные опухоли пищеварительного тракта (СПТТ), после неэффективного лечения иматинибом мезилат вследствие резистентности или непереносимости.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НПВП).
Сутент показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых. Опыт применения Сутента как препарата лечения первой линии ограничен.
Повышенная чувствительность к сунитиниба малата или любого из компонентов препарата.
Лечение сунитинибом должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
дозировка
Рекомендуемая доза Сутента для лечения стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических почечноклеточного карцином составляет 50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели (схема 4/2), что в целом составляет один цикл лечения продолжительностью 6 недель.
Для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы рекомендуемая доза Сутента составляет 37,5 мг перорально один раз в день. В курс лечения не входящих запланированы периоды отдыха.
коррекция дозы
Безопасность и переносимость
Во время лечения стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических почечноклеточного карцином возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг или быть меньше 25 мг.
Во время лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую использовали в ходе исследования лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, составляла 50 мг в день.
Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться перерыва в лечении.
Ингибиторы / индукторы CYP3A4
Следует избегать одновременного назначения сунитиниба с мощными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин. Если это невозможно, то может потребоваться постепенное повышение дозы сунитиниба с шагом по 12,5 мг (до максимальной 87,5 мг в сутки при лечении стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических почечноклеточного карцином или 62,5 мг в сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Следует избегать одновременного назначения сунитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол. Если это невозможно, дозу сунитиниба можно снизить (до минимального уровня 37,5 мг в сутки при лечении стромальных опухолей пищеварительного тракта и метастатических почечноклеточного карцином или до 25 мг в сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Следует рассмотреть возможность назначения другого сопутствующего препарата не влияет на CYP3A4 или имеет минимальную способность подавлять или стимулировать активность этого фермента.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (³ 65 лет)
Возраст примерно одной трети пациентов, получавших сунитиниб в ходе клинических исследований, был 65 лет или больше. Не было выявлено существенных различий в безопасности или эффективности между старшими и младшими пациентами.
Пациенты с нарушением функции печени
При назначении сунитиниба пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендации по снижению начальной дозы отсутствуют. Нельзя рекомендовать применение сунитиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты с нарушением функции почек
В случае назначения Сутента для лечения пациентов с нарушениями функции почек (от легкой до тяжелой степени) или пациентов с терминальным заболеванием почек, находящихся на гемодиализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. Корректировка дальнейших доз следует проводить, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости.
способ применения
Сутент предназначен для перорального применения. Препарат можно принимать как с пищей, так и без пищи.
Если дозу препарата было пропущено, пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен принять обычную назначенную ему дозу на следующий день.
Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях , из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (которые отмечались в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточного карциномами, стромальных опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, нарушения со стороны пищеварительного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочных реакций на препарат принадлежат нарушения со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).
К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как быть связано с сунитинибом, принадлежат полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальная кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта, метастатическим почечноклеточного карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы Эти побочные реакции относились к объединенной серии данных, состояла из 7115 пациентов. Перечень построен по классам и системами органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации).
Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований.
Инфекции и инвазии : часто вирусные инфекции, респираторные инфекционные заболевания, абсцессы, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, сепсис нечасто некротический фасциит, бактериальные инфекции.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения часто: лимфопения; нечасто панцитопения редко тромботическая микроангиопатия.
Со стороны иммунной системы: нечасто гиперчувствительность; редко ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: очень часто гипотиреоз нечасто гипертиреоз редко тиреоидит.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто: снижение аппетита часто: дегидратация, гипогликемия редко синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики: очень часто бессонница часто: депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто: головокружение, нарушение восприятия вкуса, головная боль часто: парестезии, периферическая невропатия, гипестезия, гиперестезия; нечасто внутричерепное кровоизлияние, инсульт, транзиторная ишемическая атака; редко синдром оборотной задней энцефалопатии.
Со стороны органа зрения: часто: периорбитальный отек, усиленное слезотечение, отек век.
Со стороны сердца: часто: ишемия миокарда, уменьшение фракции выброса; нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко недостаточность левого желудочка, желудочковая тахикардия типа пируэт.
Со стороны сосудистой системы: очень часто артериальная гипертензия; часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия нечасто: кровотечение из опухоли.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, носовое кровотечение, кашель; часто: эмболия легочной артерии, плевральный выпот, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле, заложенность носа, сухость слизистой носа; нечасто легочное кровотечение, дыхательная недостаточность.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто стоматит, боль в животе, рвота, диарея диспепсия, тошнота, запор часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровоизлияние, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глосодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм , дискомфорт во рту, отрыжка; нечасто желудочно-кишечное перфорация, панкреатит, анальная свищ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто печеночная недостаточность, холецистит, нарушение функции печени; редко гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи; часто: шелушение кожи, кожные реакции, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения ногтей; редко мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей очень часто боль в конечностях, артралгия, боль в спине часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах; нечасто остеонекрозе челюсти, свищ; редко рабдомиолиз, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей редко нефротический синдром.
Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата: очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость, отек, лихорадка, часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевания, озноб; нечасто: нарушение заживления.
Лабораторные исследования: часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови нечасто: повышение уровня КФК в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротизирующего фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Расстройства системы крови и лимфатической системы. Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии, в некоторых случаях с летальным исходом. Пациентам с развитием тромботической микроангиопатии следует прекратить терапию сунитинибом и назначить своевременное лечение. После прекращения лечения наблюдалось купирование симптомов тромботической микроангиопатии.
Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести. Также сообщалось о снижении содержания тромбоцитов III и IV степеней тяжести. Вышеописанные нежелательные события не являются частыми, обычно они были обратимы и не нуждались прекращения лечения. Ни одна из этих событий ни была летальной, о редких летальные гематологические события, включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией и нейтропенией, сообщалось во время постмаркетингового опыта. Во время лечения сунитинибом наблюдали возникновение анемии как на раннем, так и на позднем этапе лечения. Сообщалось о случаях анемии III и IV степеней тяжести. Пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить общий анализ крови в начале каждого цикла лечения.
Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Расстройства нервной системы. Была получена небольшое количество сообщений о возникновении у пациентов судорожных припадков с имеющимися рентгенологическими признаками синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ), в том числе с летальным исходом. Во время клинических исследований сунитиниба сообщалось о дизгевзию (нарушение вкуса), см. «Особенности применения».
Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с примитивной нейроэктодермальная опухолью наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточного карциномой и желудочно-кишечной стромальных опухолью. Однако большинство из этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно обратима после отмены препарата.
Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и / или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с признаками или симптомами токсичности относительно мышц следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессии опухоли, в отдельных случаях приводили к смерти.
У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, большинство из которых наблюдались у пациентов с известными факторами риска развития остеонекроза челюсти, в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и / или наличие в анамнезе заболеваний зубов, которые нуждались инвазивного стоматологического вмешательства.
Венозная тромбоэмболия.
Случаи венозной тромбоэмболии были зарегистрированы у пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб во время клинических испытаниям. Отдельные летальные случаи были зарегистрированы во время постмаркетингового применения препарата.
Артериальная тромбоэмболия.
Случаи артериальной тромбоэмболии (ATE), иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших сунитиниб. Чаще всего они включали инсульт, преходящие ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска, связанные с АТС, как дополнение к основному злокачественного заболевания и возраста ³ 65 лет, включают артериальную гипертензией, сахарным диабетом и предыдущие тромбоэмболические заболевания.
Отчет о подозреваемых побочные реакции
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения «риск / польза» для лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции в соответствии с местными национальными требованиями.
Есть специфического антидота, применяемого при передозировке препаратом Сутент. Лечение передозировки симптоматическое, должно основываться на общих поддерживающих мероприятиях. Неабсорбированными препарат можно удалить путем рвоты и промывание желудка. Сообщалось о случаях передозировки; некоторые случаи характеризовались побочными реакциями, соответствовали профилю безопасности сунитиниба.
Беременность. Применение препарата беременным женщинам не изучалось.
Сутент следует принимать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема препарата, ее следует информировать о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в течение периода приема препарата Сутент.
Женщины репродуктивного возраста могут принимать препарат Сутент, когда польза от применения превышает потенциальный риск.
Период кормления грудью. Неизвестно, выводится сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственные средства часто выделяются в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у младенцев, поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение периода приема препарата Сутент.
Влияние на репродуктивную функцию. Согласно результатам доклинических исследований, лечения сунитинибом может привести к нарушению репродуктивной функции мужчин и женщин.
Безопасность и эффективность применения Сутента пациентам детского возраста не исследовалась, поэтому применение детям препарата не рекомендуется.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Пациентов следует предупредить, что может наблюдаться депигментация волос или кожи. Другие дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение кожи или образование на ней трещин, волдыри или в редких случаях высыпания на ладонях и подошвах.
Кровоизлияния (кровотечения).
Пациенты, которые параллельно получают лечение антикоагулянтами (например варфарином, аценокумарол), должны периодически проходить контрольное обследование, включающее проведение общего анализа крови (оценку уровня тромбоцитов), определение уровней факторов свертывания крови (протромбиновое время / МНО) и объективное обследование.
Желудочно-кишечные расстройства.
Необходима поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны пищеварительного тракта. Она может включать применение лекарственных средств с противорвотным, антидиарейными или антацидным действием.
Артериальная гипертензия.
Следует проводить скрининговое обследование пациентов для выявления артериальной гипертензии и при необходимости контролировать их состояние. Пациентам с тяжелой гипертензией, не поддающаяся медикаментозному лечению, рекомендовано временно приостановить прием препарата. После достижения адекватного контроля за артериальной гипертензией лечение можно продолжить.
Гематологические побочные реакции.
В начале каждого цикла лечения Сутентом пациентам следует проводить развернутое исследование крови.
Сердечно-сосудистые реакции.
Пациенты с имеющимися кардиологическими факторами риска и / или ишемической болезнью сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении для выявления клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности.
Врачам рекомендовано соотносить эти риски и потенциальную пользу от применения сунитиниба. Также следует рассмотреть возможность проведения исходной и периодических текущих оценок фракции выброса левого желудочка во время лечения сунитинибом. У пациентов без кардиологических факторов риска следует рассмотреть возможность оценки фракции выброса на исходном уровне.
При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендуется прекратить лечение сунитинибом. При снижении фракции выброса на 20-50% от исходного уровня при отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности следует приостановить лечение сунитинибом и / или снизить его дозу.
Удлинение интервала QT.
Удлинение интервала QTc может приводить к повышенному риску желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии типа пируэт. Сунитиниб следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых есть случаи удлинения интервала QT, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, или лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, а также пациентам, у которых уже имеются заболевания сердца, брадикардия или нарушение электролитного баланса. Следует ограничивать одновременное применение сунитиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 из-за возможного повышения концентрации сунитиниба в плазме крови.
Со стороны щитовидной железы.
Каждому пациенту рекомендуется проводить начальную оценку показателей функции щитовидной железы. Пациенты с сопутствующей гипо- или гиперфункцией щитовидной железы должны перед курсом терапии получать лечение по соответствующим стандартам. Во время лечения сунитинибом каждые три месяца необходимо параллельно контролировать функцию щитовидной железы. Кроме этого, этих пациентов нужно тщательно осматривать на предмет возникновения признаков или симптомов нарушения щитовидной железы. У пациентов с признаками и / или симптомами сопутствующего нарушения щитовидной железы необходимо проводить лабораторные исследования для оценки функции этой железы по клиническим показаниям. Пациентов с прогрессированием нарушения функции щитовидной железы нужно лечить по соответствующим стандартам оказания медицинской помощи
Панкреатит.
Сообщалось о серьезных явления со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Гепатотоксичность.
Следует контролировать результаты функциональных тестов печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) до начала лечения, во время каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Функция почек.
Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, обезвоживания и рабдомиолиз. Безопасность длительного лечения сунитинибом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Рекомендуется делать базовый анализ мочи и проверять пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Следует отменить сунитиниб пациентам с нефротическим синдромом.
Свищи (свищи).
При формировании свищей лечения сунитинибом следует прекратить. Доступна ограниченная информация о продолжении применения сунитиниба пациентам с фистулами.
Нарушение заживления ран.
Случаи нарушения заживления ран были зарегистрированы во время терапии сунитинибом. Рекомендуется временная отмена сунитиниба пациентам, у которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение о возобновлении терапии сунитинибом после серьезных хирургических вмешательств должно базироваться на клинической оценке восстановления после операции.
Остеонекроз челюсти (ОНЩ).
Случаи ОНЩ зарегистрировано у пациентов, получавших Сутент. Большинство случаев заболевания были у пациентов, получавших предварительное или сопутствующее лечение внутривенными бисфосфонатами, для которых ОНЩ является определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также является фактором риска. До начала лечения Сутентом необходимо провести стоматологические обследования и соответствующую превентивную терапию. Пациентам, ранее получавших или получают внутривенные бисфосфонаты, следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.
Гиперчувствительность / ангионевротический отек.
Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь.
Со стороны нервной системы.
Судорожные припадки.
Пациенты, имеющие эпилептические приступы и симптомы / признаки, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией, также рекомендуется временное прекращение применения Сутента. После купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно восстановить.
Синдром распада опухоли (СРП).
У пациентов, получавших сунитиниб во время клинических исследований, наблюдались редкие случаи СРП, некоторые со смертельным исходом; также о подобных случаях сообщали во время постмаркетингового применения препарата. К факторам риска СРП относятся большая опухолевая масса, ранее существующая почечная недостаточность, олигурия, дегидратация, гипотония и кислая реакция мочи. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и лечении по клиническим показаниям. Следует также рассмотреть возможность проведения профилактической регидратации.
Инфекции.
Сообщалось о случаях серьезных инфекций на фоне нейтропении или без нее. Некоторые случаи инфекций были летальными. Инфекции, чаще всего возникали во время лечения сунитинибом - это инфекции, обычно наблюдаются у пациентов со злокачественными опухолями, то есть, инфекции дыхательной системы, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис.
Сообщалось о редких случаях некротизирующего фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, у которых возник некротизирующий фасциит, необходимо прекратить терапию сунитинибом и немедленно начать соответствующее лечение.
Гипогликемия.
Во время лечения сунитинибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в сыворотке крови, что в некоторых случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации вследствие потери сознания. В случае симптоматической гипогликемии лечение сунитинибом следует временно прекратить. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови, чтобы оценить, есть ли необходимость в коррекции дозы противодиабетических лекарственных средств с целью минимизации риска гипогликемии.
Учитывая, что в чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (возможно головокружение), на время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме
Одновременное применение сунитиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в 49% и 51% случаев соответственно привело к повышению значений C max (максимальная концентрация) и AUC 0- ¥ (площадь под кривой «концентрация-время») совокупностью [сунитиниб - основные активные метаболиты] в здоровых добровольцев после приема разовой дозы сунитиниба. Применение Сутента вместе с другими ингибиторами CYP3A4 (например ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, грейпфрутовый соком) может повышать концентрации сунитиниба. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальным способностью ингибировать CYP3A4. Если это невозможно, нужно снизить дозу сунитиниба.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови.
Одновременное применение Сутента со стимулятором CYP3A4 рифампином в 23% и 46% случаев соответственно привело к снижению значений C max и AUC 0- ¥ совокупности (сунитиниб + основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба здоровыми добровольцами. Применение Сутента вместе с другими стимуляторами CYP3A4 (например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или Hipericum perforatum (известный также как зверобой) может снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальным разрешением стимулировать CYP3A4. Если это невозможно, нужно повысить дозу сунитиниба.
Фармакологические .
Сунитиниб подавляет большое количество рецепторов тирозинкиназы, участвующие в процессах роста опухолей, неоангиогенез и метастатическом прогрессировании опухоли. Сунитиниб было определено как ингибитор рецепторов тромбоцитарных факторов роста (PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток (KIT), Fms-образной тирозинкиназы-3, рецепторов фактора колониеутворення (CSF-1R ), а также рецепторов глиального нейротрофического фактора (RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных испытаниях проявляет активность, аналогичную активности сунитиниба.
Исследование клинической эффективности и безопасности сунитиниба проводили при лечении пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта, устойчивыми к действию иматиниба (т.е. пациентов, у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом), либо с непереносимостью иматиниба (т.е. пациентов, у которых в время лечения иматинибом развилась выраженная токсичность, что препятствовала дальнейшему лечению), при лечении пациентов с метастатическим почечноклеточного карциномами и при лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, не подлежащих резекции.
Эффективность для пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта оценивается по времени до прогрессирования опухоли и по возрастанию выживаемости пациентов с метастатическим почечноклеточного карциномами - по показаниям выживаемости без прогрессирования (для пациентов, ранее не получавших лечения) и частоты объективного ответа (для пациентов с опухолями, устойчивыми к действию цитокинов), а для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы - по показателю выживаемости без прогрессирования.
Всего в ходе клинического исследования было продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по TTP, первичной конечной точки при применении сунитиниба и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии.
Рак почки.
Предварительно не леченных форма метастатического рака почки.
На время проведения окончательного анализа наблюдалась статистически значимое преимущество применения сунитиниба по сравнению с альфа-интерфероном по конечной точки PFS (показателя выживаемости без прогрессирования болезни).
Цитокинрефрактерна форма метастатического рака почки.
Клиническое испытание фазы 2 препарата Сутент проводили с участием пациентов, нечувствительных к предварительно проведенной терапии цитокинами с интерлейкина-2 и интерфероном-a. Пациенты перорально принимали начальную дозу препарата Сутент 50 мг в течение четырех недель подряд, потом две недели перерыва для достижения полного цикла 6 недель (режим по схеме лечения «4/2»). В ходе этого клинического испытания степень объективного ответа равен 36,5%, а время до прогрессирования заболевания (TTP) составил 37,7 недели.
Во время другого исследования испытания оценки эффективности и безопасности препарата Сутент у пациентов с метастатическим раком почки, которые были нечувствительны к основной терапии цитокинами, и у пациентов, принимавших менее 50 мг Сутент соответственно по схеме лечения «4/2» в ходе исследования ORR составил 34%. Средние показатели TTP, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НПВП)
Ключевое исследования при НПВП были досрочно прекращены по рекомендации Комитета независимого контроля за лекарственными средствами, первичная конечная точка базируется на оценке исследователей, оба показателя могли иметь влияние на оценку эффективности лечения.
Фармакокинетика.
абсорбция
Максимальная концентрация (C mах ) после применения препарата обычно достигается через 6-12 часов (T max ) после приема внутрь. Еда на биодоступность сунитиниба не влияет.
распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно. Причем концентрация вещества в пределах 100-4000 нг / мл не влияет на этот процесс. Объем распределения (V / F) для сунитиниба был большим - 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовой режиме от 25 до 100 мг площадь под кривой «концентрация в плазме - время» и C mах увеличивались пропорционально дозе.
метаболизм
Сунитиниб метаболизируется CYP3A4, ферментом цитохрома Р450, который образует его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. На основной активный метаболит приходится 23% - 37% всей активности препарата. Рассчитаны в условиях in vitro значение K и для всех тестируемых изоформ CYP - цитохрома Р-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5, CYP4A9 / 11) показывают, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не проявляют каких-либо клинически значимых мижликарських взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизируется этими энзимами.
Выведение
Экскреция происходит в основном с калом (61%). Почками выводится 16% препарата и метаболитов введенной дозы. Во время опытов с применением радиоактивных маркеров сунитиниб и его основной активный метаболит оказываются в плазме, моче и кале в 91,5%, 86,4% и 73% соответственно при введении препарата. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но не были обнаружены в плазме. Клиренс после приема внутрь разовой дозы препарата (CL / F) составлял 34-62 л / ч с разницей значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного приема препарата период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составлял примерно 40-60 часов и 80 110 часов соответственно.
Фармакокинетика в плазме
После перорального применения одной дозы препарата период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет примерно 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. В промежутке доз от 25 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» и C max увеличиваются пропорционально дозе. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции концентрация повышается в 3-4 раза, а его основного метаболита - в 7-10 разивРивноважни концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. При повторном ежедневном введении или повторных циклах в исследуемых дозах не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита. Во всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.
Масса тела, общее состояние . Согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
Пол . Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс (CL / F) сунитиниба у женщин примерно на 30% ниже, чем у мужчин, но потребности в коррекции дозы нет.
Исследования в специальных группах
печеночная недостаточность
Сунитиниб и его основной активный метаболит основном метаболизируется в печени. Системная экспозиция после введения одной дозы Сутента одинакова у пациентов с легким (Чайлд-Пью, А) и умеренным (Чайлд-Пью, в) степенью недостаточности функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение Сутента не изучено у пациентов с тяжелой степенью (Чайлд-Пью, С) недостаточности функции печени.
почечная недостаточность
Применение Сутента не изучено у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина плазмы вдвое превышал показатели нормы. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика Сутента не изменяется при КК в пределах 42-347 мл / мин.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности
Пролонгация QT-интервала была изучена у пациентов в возрасте 20-87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме максимальное изменение QTсF от исходного уровня составляла 9,6 мсек. При концентрациях плазмы, вдвое превышающих терапевтические, максимальное изменение QTсF от исходного уровня составляла 15,4 мсек. Моксифлоксацин, который применялся для контроля в дозе 400 мг, показал изменение QTсF от исходного уровня 5,6 мсек. В одном случае изменения QT-интервала не превышали второй степени (Grade 2). Не выявлено случаев сердечной аритмии.
для капсул по 12,5 мг две части, непрозрачные, цвета «шведский оранжевый», капсулы из твердого желатина размером 4, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 12.5 mg» на основе;
для капсул по 25 мг две части, непрозрачные, основа цвета «шведский оранжевый», колпачок карамельного цвета, капсулы из твердого желатина размером 3, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 25 mg »на основе;
для капсул по 37,5 мг две части, непрозрачные, желтые капсулы из твердого желатина размером 3, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 37.5 mg» на основе;
для капсул по 50 мг две части, непрозрачные, карамельного цвета, капсулы из твердого желатина размером 2, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета, надпись белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 50 mg» на постоянной основе.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Пфайзер Италия С.р.л. / Pfizer Italia Srl
Локалита Марино дель Тронто 63100 Асколи песен (АП), Италия / Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.
Людям с нарушением зрения 