Інструкція до препарату Ауротаз-Р порошок для р-ну д/ін. по 4.5 г №1 у флак.

Склад

діючі речовини: piperacillin, tazobactam;

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 2 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,25 г (для дозування 2,25 г) або

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 4 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,5 г (для дозування 4,5 г).

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтуватого кольору у прозорому скляному флаконі, закоркованому сірою гумовою пробкою з алюмінієвим ковпачком типу Flip-off, з пластиковою кришкою фіолетового кольору (для дозування 2,25 г) або з пластиковою кришкою червоного кольору (для дозування 4,5 г).

Фармакотерапевтична група

Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Піперацилін, напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії пеніцилінового ряду, що пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай спричиняють стійкість до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам розширює антибактеріальний спектр піперациліну, включати багато бактерій, що продукують бета-лактамазу, які мають стійкість до самого піперациліну.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення

Час, протягом якого концентрація у плазмі крові перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МІK) вважається основним чинником, що визначає фармакодинамічну ефективність піперациліну.

Механізм стійкості.

Існує два механізми стійкості до Ауротаз-Р, а саме:

• Інактивація піперацилінового компонента бета-лактамазами, які не інгібовані тазобактамом: бета-лактамази молекулярних класів В, С і D. Крім того, тазобактам не захищає від бета-лактамаз широкого спектра дії (ESBLs) молекулярних класів А та D.
• Модифікація пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ), яке призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню у бактерії.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, так само, як експресія багатоканальних еффлюксних насосів, може спричинити або сприяти резистентності бактерій до Ауротаз-Р, особливо грамнегативних бактерій.

Граничні значення.

EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості), встановив клінічні граничні значення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) для піперациліну/тазобактаму (2009-12-02, v1). З метою тестування антимікробної чутливості встановлена концентрація тазобактаму в 4 мг/л.

Чутливість streptococci передбачається, виходячи з чутливості до пеніциліну.

Чутливість staphylococci передбачається, виходячи з чутливості до оксациліну.

Чутливість

Поширення набутої резистентності обраних штамів може відрізнятися залежно від географічного положення та часу для окремих видів, тому бажано мати локальну інформацію щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності, якщо локальне поширення резистентності ставить під сумнів доцільність використання лікарського засобу для лікування принаймні деяких типів інфекцій, слід звернутися до експерта.

Фармакокінетика.

Адсорбція.

Пікові концентрації піперациліну та тазобактаму після внутрішньовенного введення (протягом більше 30 хвилин) у дозі 4,5 г становить 298 мкг/мл та 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл.

Як піперацилін, так і тазобактам приблизно на 30 % зв'язуються з білками плазми крові. Зв'язування з білками піперациліну і тазобактаму не залежить від присутності інших з’єднань. Зв'язування з протеїнами метаболітів тазобактаму незначне.

Піперацилін та тазобактам вільно розповсюджуються у тканинах та рідинах організму, зокрема в інтерстиціальній рідині, жовчному міхурі, легенях, жовчі та кістках. Концентрація у тканинах у цілому становить від 50 % до 100 % порівняно з плазмовою. Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, розподіл препарату у цереброспінальній рідині низький при умові, що у пацієнтів немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація.

Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного єдиного метаболіту.

Виведення.

Піперацилін та тазобактам виводяться нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Піперацилін виводиться швидко у незміненому вигляді, 68 % прийнятої дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіт виводяться в основному нирками, при цьому 80 % прийнятої дози у незміненому вигляді, а залишок – у вигляді єдиного метаболіту. Піперацилін, тазобактам та дезетилпіперацилін також секретуються у жовч. Після введення одноразової або багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу. Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму.

Особливі популяції пацієнтів.

Періоди напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшуються приблизно на 25 % і 18 %, відповідно у пацієнтів із цирозом печінки порівняно зі здоровими людьми.

Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у разі зниження кліренсу креатиніну. При рівні кліренсу креатиніну нижче 20 мл/хв спостерігається збільшення періоду напіввиведення в 2 рази для піперациліну і в 4 рази для тазобактаму порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Шляхом гемодіалізу виводиться від 30 % до 50 % піперациліну/тазобактаму, а також додатково 5 % тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводить приблизно 6 % і 21 % дози піперациліну і тазобактаму відповідно, у тому числі до 18 % дози тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту.

Педіатрична популяція

При дослідженні фармакокінетики у даній віковій групі приблизний показник кліренсу у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років порівнювали з показником у дорослих. Середній показник для вікової групи (середньоквадратичне відхилення) становив 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Приблизний кліренс піперациліну для пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80 % від цього значення. Середній для вікової групи обсяг розподілу піперациліну (середньоквадратичне відхилення) становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти літнього віку

Середній показник періоду напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів літнього віку, порівняно з більш молодими людьми, був довшим на 32 % та 55 % відповідно. Ця різниця, імовірно, спричинена віковими змінами у кліренсі креатиніну.

Раса

Різниця між фармакокінетикою піперациліну і тазобактаму в азіатських (n=9) і європейських (n=9) здорових добровольців, яким вводили разову дозу 4,5 г, помічена не була.

Показання

Ауротаз-Р показаний для лікування наступних інфекцій у дорослих і дітей віком від 2 років:

Дорослі та діти віком від 12 років:

• тяжка пневмонія (включаючи госпітальну і вентиляційну пневмонію);
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);
• ускладнені внутрішньочеревні інфекції;
• ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (у тому числі інфекційні ускладнення при синдромі діабетичної стопи).

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що має місце у поєднанні, або може бути пов'язана з будь-якою з зазначених вище інфекцій.

Ауротаз-Р можна застосовувати для лікування у пацієнтів з нейтропенією та пропасницею, імовірно спричинених бактеріальною інфекцією.

Діти віком від 2 до 12 років:

• ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Ауротаз-Р може бути використаний для лікування у педіатричних пацієнтів з нейтропенією та пропасницею, імовірно спричинених бактеріальною інфекцією.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини, антибактеріальних засобів групи пеніцилінів або допоміжних речовин.

Гострі тяжкі алергічні реакції на будь-які інші бета-лактамні засоби в анамнезі (наприклад, цефалоспорини, монобактами або карбапенеми).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Недеполяризуючі міорелаксанти. Одночасне застосування піперациліну з векуронієм призводить до пролонгації нервово-м’язової блокади. З огляду на подібний механізм дії очікується, що нервово-м’язова блокада, спричинена будь-яким неполяризаційним міорелаксантом, може бути пролонгована при введенні піперациліну.

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими препаратами, які можуть впливати на систему коагуляції крові, в тому числі на функцію тромбоцитів, слід регулярно проводити контроль коагуляційних проб.

Метотрексат. Піперацилін може зменшити виведення метотрексату. У пацієнтів, які приймають метотрексат, потрібно контролювати його рівень у сироватці крові.

Пробенецид. Як і у випадку з іншими препаратами пеніцилінової групи, одночасне застосування пробенециду та препарату Ауротаз-Р призводить до пролонгації періоду напіввиведення та зменшення ниркового кліренсу як піперациліну, так і тазобактаму. Однак це не впливає на максимальну концентрацію у плазмі крові жодного з препаратів.

Аміноглікозиди. Піперацилін окремо або з тазобактамом суттєво не змінює фармакокінетику тобраміцину у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з порушенням ниркової функції від легкого до середнього ступеня. Фармакокінетика піперациліну, тазобактаму і метаболіту M1 також істотно не змінювалася при введенні тобраміцину.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю спостерігається інактивація тобраміцину і гентаміцину піпераціліном.

Інформацію щодо сумісного застосування піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами див. в розділах «Несумісність» та «Спосіб застосування та дози».

Ванкоміцин. Фармакокінетичних взаємодій між піперациліном/тазобактамом і ванкоміцином помічено не було.

Вплив на лабораторні аналізи. Як і при застосуванні інших препаратів пеніцилінової групи, результатом застосування лікарського засобу Ауротаз-Р може стати хибно-позитивна реакція на присутність глюкози в сечі (при визначенні неферментативним методом). Отже, під час терапії Ауротаз-Р рекомендується ферментативний метод вимірювання глюкози в сечі.

Деякі хімічні методи вимірювання білка в сечі можуть показати хибно-позитивні результати. На вимірювання білка за допомогою тест-смужки вплив відсутній.

Пряма проба Кумбса може бути позитивною.

Позитивні результати вищенаведених аналізів у пацієнтів, які приймають Ауротаз-Р, необхідно підтверджувати іншими діагностичними методами.

Особливості застосування

Обираючи даний лікарський засіб для лікування конкретного пацієнта, слід брати до уваги доцільність використання напівсинтетичного пеніциліну широкого спектра дії на основі таких факторів як серйозність інфекції та поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів.

Перед початком терапії Ауротаз-Р слід ретельно дослідити пацієнта на наявність попередніх реакцій гіперчутливості до пеніцилінів, інших бета-лактамних засобів (наприклад, цефалоспоринів, монобактамів або карбапенемів) та інших алергенів. Були зареєстровані серйозні, а іноді ‒ з летальним наслідком реакції гіперчутливості (анафілактичні/анафілактоїдні, включаючи шок) у пацієнтів, які отримували терапію пеніцилінами, у тому числі лікарським засобом з діючою речовиною піперацилін/тазобактам. Ці реакції більш імовірні в осіб з чутливістю до декількох алергенів в анамнезі. Серйозні реакції гіперчутливості вимагають відміни антибіотика, також може знадобитися введення адреналіну та інші заходи невідкладної допомоги.

Ауротаз-Р може спричинити серйозні шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакції на лікарський засіб з еозинофілією і системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульозний дерматит. Якщо у пацієнтів розвивається висип на шкірі, вони мають бути під ретельним наглядом, у випадку прогресування застосування лікарського засобу має бути припинено.

У разі виникнення тяжкої персистуючої діареї слід враховувати можливість розвитку псевдомембранозного коліту, спричиненого антибіотиками, що становить загрозу для життя. Його симптоми можуть проявитися під час або після антибактеріального лікування. У таких випадках слід негайно припинити застосування препарату.

Лікування Ауротаз-Р може призвести до появи резистентних організмів, які у свою чергу можуть спричинити суперінфекцію.

У деяких пацієнтів, які приймали бета-лактамні антибіотики, спостерігалися симптоми кровотечі. Інколи подібні реакції були пов’язані з порушеннями коагуляції, а саме: часу згортання крові, агрегації тромбоцитів та протромбінового часу. Найчастіше подібні порушення спостерігалися у пацієнтів з нирковою недостатністю. У разі виявлення кровотечі введення антибіотиків слід припинити та призначити відповідне лікування.

Оскільки під час пролонгованої терапії можуть розвинутися лейкопенія та нейтропенія, слід проводити періодичний моніторинг показників крові.

Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, при перевищенні рекомендованих доз у пацієнтів (особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок) можлива поява неврологічних ускладнень, у вигляді нервово-м’язового збудження чи судом.

Даний лікарський препарат містить натрій, тому це слід брати до уваги хворим, які перебувають на дієті з низьким вмістом натрію.

У пацієнтів з низьким рівнем калію в організмі або у тих, хто приймає калійзнижувальні препарати, може розвинутися гіпокаліємія. У таких хворих потрібно періодично контролювати електролітний баланс.

Ниркова недостатність.

Враховуючи потенційну нефротоксичність, у хворих із нирковою недостатністю або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, піперацилін/тазобактам слід застосовувати з обережністю. Внутрішньовенні дози та інтервали введення мають бути скориговані відповідно до ступеня порушення функції нирок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час не існує або є обмежена кількість даних щодо застосування Ауротаз-Р вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність токсичного впливу на плід, проте тератогенність була відсутня при дозах, токсичних для материнського організму. Піперацилін та тазобактам проникає через плаценту. Ауротаз-Р можна застосовувати у період вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях проникає у грудне молоко. Концентрацію тазобактаму у грудному молоці не досліджували. Лікування жінок у період годування груддю даним лікарським засобом показане лише у тому випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та дитини.

Фертильність. Дослідження на щурах показали, що внутрішньочеревне введення тазобактаму або комбінації піперациліну/тазобактаму не чинить впливу на репродуктивну функцію і здатність до запліднення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не встановлений.

Спосіб застосування та дози

Дозування.

Доза і частота введення лікарського засобу Ауротаз-Р залежать від тяжкості і локалізації інфекції, а також імовірних збудників.

Дорослі та діти віком від 12 років.

Інфекції.

Звичайна доза препарату Ауротаз-Р (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) становить 4,5 г кожні 8 годин.

При госпітальній пневмонії та бактеріальних інфекціях у пацієнтів з нейтропенією рекомендована доза становить 4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму кожні 6 годин. Дана схема введення також може бути застосована для лікування пацієнтів з особливо важкими формами інших виявлених інфекцій.

У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування для дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років із зазначенням показань чи станів:

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Внутрішньовенну дозу необхідно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином відкориговані):

У зв’язку з тим, що гемодіаліз виводить 30-50 % піперациліну за 4 години, необхідно вводити одну додаткову дозу піперациліну/тазобактаму 2 г/0,25 г після кожного сеансу діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або значенням кліренсу креатиніну понад 40 мл/хв корекція дози не потрібна.

Діти віком від 2 до 12 років.

Інфекції.

У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування та дозування відповідно до маси тіла дітей віком від 2 до 12 років із зазначенням показань чи станів:

* Не перевищувати максимальну дозу 4,5 г введену протягом 30 хвилин.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Внутрішньовенну дозу необхідно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином скориговані):

Для дітей на гемодіалізі необхідна одна додаткова доза в 40 мг піперациліну/5 мг тазобактаму на кг маси тіла після кожної процедури діалізу.

Діти віком до 2 років.

Ефективність та безпека Ауротаз-Р для лікування дітей віком до 2 років не встановлена.

Дані контрольованих клінічних досліджень відсутні.

Тривалість лікування.

Зазвичай тривалість лікування для більшості показань становить 5-14 днів. Однак для визначення тривалості лікування потрібно керуватися станом хворого, тяжкістю інфекції, результатами клінічного та бактеріологічного обстеження.

Інструкція з приготування розчину для внутрішньовенного застосування.

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування необхідно проводити в асептичних умовах. Перед застосуванням приготовлений розчин слід перевірити візуально на відсутність механічних включень та ознак зміни кольору. Слід використовувати тільки прозорий та вільний від механічних включень розчин.

Вміст флакона необхідно розвести розчинником у кількості, вказаній у таблиці нижче. Струшувати флакон до повного розчинення порошку. Під час постійного струшування відновлення розчину відбувається протягом 5-10 хвилин.

* Сумісні розчинники для відновлення:

• Стерильна вода для ін'єкцій1
• 0,9 % розчин натрію хлориду
• 5 % водний розчин глюкози

1 Максимальний рекомендований об’єм стерильної води для ін’єкцій на одне дозування 50 мл.

Відновлені розчини повинні бути вилучені з флакона за допомогою шприца. Якщо відновлення розчину проведене відповідно до рекомендацій, вилучення вмісту флакона за допомогою шприца забезпечить доступність заявленої кількості піперациліну/тазобактаму. Відновлені розчини можуть бути додатково розведені до необхідного об’єму (від 50 мл до 150 мл) з одним з наступних сумісних розчинників:

• Стерильна вода для ін'єкцій
• 0,9 % розчин натрію хлориду
• 5 % водний розчин глюкози.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років.

Передозування

Симптоми. Повідомлялося про передозування препарату. Більшість таких випадків, включаючи нудоту, блювання та діарею, спостерігалися при введенні звичайних рекомендованих доз. У пацієнтів може спостерігатися нервово-м’язове збудження або судоми при перевищенні рекомендованих доз для внутрішньовенного введення (особливо у хворих із нирковою недостатністю).

Лікування. У разі передозування подальше введення піперациліну/тазобактаму потрібно припинити. Специфічний антидот невідомий.

Лікування – підтримуюче та симптоматичне, залежно від стану пацієнта.

Надмірну концентрацію піперациліну або тазобактаму в сироватці крові можна зменшити шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції

Найчастіше повідомляли про таку побічну дії препарату як діарея (спостерігається в 1 з 10 пацієнтів). Серед найсерйозніших побічних реакцій є псевдомембранозний коліт та токсичний епідермальний некроліз, які спостерігалися у від 1 до 10 пацієнтів з 10000.

У більшості випадків побічні дії при застосуванні препарату Ауротаз-Р не були тяжкими (діарея, блювання, нудота, висипання), переносилися пацієнтами, не потребуючи відміни. Частота виникнення панцитопенії, анафілактичного шоку і синдрому Стівенса-Джонсона не може бути оцінена на основі наявних на даний час даних.

У таблиці нижче перераховані небажані реакції класифіковані за класами систем органів у переважно застосовних термінах MedDRA. Дані про побічні реакції, наведені нижче, за частотою їх виникнення у порядку зниження тяжкості.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

* Побічні реакції, визначені в постмаркетинговий період.

Терапія піперациліном була пов'язана зі збільшенням числа випадків пропасниці та висипу у хворих на муковісцидоз.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції до державних органів охорони здоров'я.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в сухому недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C.

Після розчинення препарат придатний для застосування протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при температурі 2-8 °С.

Несумісність

Не можна змішувати препарат Ауротаз-Р з іншими лікарськими засобами в одному шприці або інфузійному флаконі, окрім як із зазначеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Якщо Ауротаз-Р необхідно застосовувати одночасно з іншим антибіотиком (наприклад, з аміноглікозидами), препарати слід вводити окремо. Змішування бета-лактамних антибіотиків з аміноглікозидами in vitro може призвести до істотної інактивації аміноглікозиду.

Ауротаз-Р не слід змішувати з іншими речовинами у шприці або флаконі для інфузій, оскільки сумісність не встановлена.

Через наявність хімічної нестабільності Ауротаз-Р не слід застосовувати у розчинах, що містить тільки бікарбонат натрію.

Ауротаз-Р не слід додавати до препаратів крові або гідролізату альбуміну.

Упаковка

По 2,25 г або 4,5 г порошку у скляному флаконі. По 1 флакону в картонній коробці. 

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ауробіндо Фарма Лімітед, Юніт-XII/Aurobindo Pharma Limited Unit XII, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сарвей № 314, селище Бачупаллі, Кутубуллапур Мандал, округ Ранга Редді, Хайдарабад, Штат Теленгана, 500090, Індія/Survey Number 314, Bachubally (Village), Quthbullapur (Mandal), R.R. District, Hyderabad, Telangana State, 500 090, India.