действующее вещество: simvastatin;
1 таблетка содержит симвастатина 40 мг
Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол (Е 320), кислота аскорбиновая, кислота лимонная моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактоза;
оболочка таблетки: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: цвета красного кирпича, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с одной стороны маркировки MSD 749, с другой - гладкие.
Гиполипидемические средства, монокомпонентных. Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Код АТХ С10А А01.
Фармакодинамика.
После приема внутрь симвастатин, что является неактивным лактонов, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА редуктазы) - фермента, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что зокор ® Форте снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта препарата зокор ® Форте может состоять как по снижению концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному выработки и увеличенного катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно падают во время лечения зокор ® Форте. Кроме того, зокор ® Форте заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Фармакокинетика.
Симвастатин является неактивным лактонов легко гидролизуется, превращаясь in vivo к бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.
Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было обнаружено, что доступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после приема дозы симвастатина составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию.
Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.
Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет> 95%.
Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. Раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Крупнейшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, является бета-гидроксикислоты и четыре дополнительные активные метаболиты. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было выделено в испражнениях и 13% - в моче. Обнаружена в испражнениях количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяется с желчью, а также неабсорбированными лекарственный препарат. После инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.
Симвастатиновой кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.
полиморфизм SLCO1B1
У носителей аллеля c.521T> C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшена активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита - симвастатиновой кислоты - составляет 120% в гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, которые имеют распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, повышает риск развития рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»).
Гиперхолестеринемия. Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другой гиполипидемические лечения (например, афереза липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.
Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой Кардиопротекторный терапии (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические» ).
Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.
фармакодинамическая взаимодействие
Взаимодействия с липидоснижающая лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатии. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующего приема с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическая взаимодействие с гемфиброзилом, которая приводит к повышению уровня симвастатина в плазме (см. Ниже Фармакокинетического взаимодействия и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет ни одного доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетических данных о других фибраты. Иногда случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующей дозами (≥1 г / день) ниацина (см. Раздел «Особенности применения»).
фармакокинетическая взаимодействие
Ниже в таблице приведены рекомендации по назначению препаратов взаимодействия (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциируется с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза
Эффекты других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторов принадлежат итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводит к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицином и нефазодоном противопоказана, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. Раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивает AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Следует с осторожностью проводить комбинирования симвастатина с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, что ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. Раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин. Риск развития миопатии / рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4 и / или белка ОАТР1В1.
Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном использовании даназола с симвастатином; поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, из-за подавления пути глюкуронизации и / или белка ОАТР1В1 (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидиновую кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующего приема системной фузидиновую кислоты и статинов. Одновременное применение этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) в настоящее время неизвестно. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если представляется необходимым применение фузидиновую кислоты, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующего приема симвастатина с амиодароном (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат попутно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующего приема верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с верапамилом привел к 2,3-кратного увеличения экспозиции к симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат попутно с верапамилом.
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующего приема дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7 кратного повышения экспозиции к симвастатиновой кислоты прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат попутно с дилтиаземом.
Пациенты, принимающие амлодипин сопутствующее с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием амлодипина привел к 1,6-кратного увеличения экспозиции к симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующее амлодипина.
Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. Раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1 . Симвастатиновой кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.
Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций C max симвастатиновой кислоты в плазме.
Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в день является минимальным (составляет 13% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения . Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. Раздел «Особенности применения», Миопатия / рабдомиолиз).
Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.
Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном применении рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4 поэтому ожидают, что симвастатин влиять на концентрации в плазме веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. Во время двух клинических исследований, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а остальное с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг в день несколько повышал эффект антикоагулянтов кумаринового: протромбиновое время, определялся как международное нормализованное отношение, рос у здоровых добровольцев от исходного показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией - от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщали о повышении международного нормализованного соотношения. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, протромбиновое время нужно определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило ни значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень ПВ, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуются для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами кумаринового. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.
Миопатия / рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, что проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии / рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали зокор ® Форте, 24747 (примерно 60%) из которых были привлечены к исследованиям по средним периодом наблюдения по крайней мере 4 года, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг / день. Во время этих исследований пациентов тщательно наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, вступали во взаимодействие. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали зокор ® Форте 80 мг / день (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% для пациентов, принимали 20 мг / день. Примерно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. Раздел «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, которые получают терапию, основанную на других статинов с подобной эффективностью по снижению холестерина ЛПНП. Поэтому дозу препарата зокор ® Форте 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. Ниже «Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами») .
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг / день (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% среди пациентов-некитайцив (n = 7367 ), по сравнению с 0,24% среди пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатам и назначать им маленькую дозу.
Пониженная функция белков-переносчиков
При пониженной функции печени белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Пониженная функция может возникнуть как результат ингибирования взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (c.521T> C) генотипа.
У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличена системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетического тестирования риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которых обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% -й риск развития миопатии течение года, тогда какие риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирования не распространенный в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение в них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой возможной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (более 5-кратное по сравнению с верхней границей нормы) уровне следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена дозу симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность при пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК следует измерить до начала лечения в таких ситуациях:
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина, следует измерить уровни КФК. Если обнаружено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжкими и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК меньше чем в 5 раз выше верхней границы нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия с любой другой причины, лечение следует прекратить. Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же препарата или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащих кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, збильшиеться при одновременном применении фузидиновую кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатина этот риск расти (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивает AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью применять одновременно симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать совместного приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). -За повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатии, если принимается отдельно. Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновую кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых применение системной фузидиновую кислоты является жизненно важным, лечение статинами следует прекратить на время лечения фузидиновую кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него каких-либо симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после приема последней дозы фузидиновую кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновую кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновую кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатина риск миопатии возрастает (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае совместного применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующей доз (≥1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) каждый из этих препаратов может вызвать миопатии.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг / день вместе с эзетимиба в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующей доз (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) не отличалась.
Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Нужно тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб / симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб / симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты / ларопипранту 2000 мг / 40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцив, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующей доз (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовали, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.
Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту / ларопипрант 2000 мг / 40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами 40 мг или выше) сопутствующее с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин сопутствующее с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г / день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.
Влияние на печень. В ходе клинических исследований в нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в> 3 раза выше верхней границы нормы). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, потом через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с КФК может указывать на миопатии (см. Выше Миопатия / рабдомиолиз). В постмаркетинговый период редко сообщалось о роковой и нефатальных печеночную недостаточность у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения зокор ® Форте следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием препарата зокор ® Форте. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным. При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемические средствами, сообщалось об умеренном (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет. Определенные улики указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает пользу снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными установок.
Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. Раздел «Побочные явления»). Соответствующие проявления могут включать одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у пациентов пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые оказывались клинически или лабораторными показателями, не отмечено. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Зокор ® противопоказан беременным. (см. раздел «Противопоказания»).
Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Однако, анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективное и в которых в течение первого триместра была экспозиция к препарату зокор ® Форте или иного подобного ингибитора ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставимой с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения числа врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали зокор ® Форте или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери препаратом Зокор ® может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращения приема гиполипидемических средств при беременности имеет незначительно влиять на удаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам зокор ® Форте нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Зокор ® Форте следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. Раздел «Противопоказания»).
Кормления грудью. Неизвестно, выделяется симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим зокор ® Форте, следует воздержаться от кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Зокор ® Форте не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или другими механизмами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.
Диапазон дозирования Зокором ® Форте - от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Подбор дозы Зокора ® Форте при необходимости следует проводить с интервалами не менее 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемый один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших целей лечения ниже дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски (см. Раздел «Особенности применения», «Фармакологические»).
Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения Зокором ® Форте. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки, принимаемая однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендуемая доза Зокора ® Форте- 40 мг однократно вечером. Зокор ® Форте следует применять как дополнение к другому гиполипидемические лечения (например аферез в ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Для пациентов, которые одновременно с Зокором® Форте принимают ломитапид доза Зокору® Форте должен превышать 40 мг / сут.
Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Зокора ® Форте для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.
Сопутствующая терапия. Зокор ® Форте эффективен в качестве монотерапии, а также в сочетании с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Дозу следует принимать или> 2:00 до или через> 4:00 после приема СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Для пациентов, которые принимают Зокор ® Форте одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. Раздел «Противопоказания»), либо с фенофибратом, доза зокор ® Форте не должна превышать 10 мг / день. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор ® Форте принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Зокора ® Форте не должна превышать 20 мг (см. Разделы «Особенности применения», и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» ).
Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Применение пожилым пациентам. Нет нужды в коррекции дозы.
Применение детям и подросткам (10-17 лет). Для детей и подростков (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых, по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться при лечении симвастатином. Рекомендуемые дозы - 10-40 мг в сутки максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целями лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. Раздел «Особенности применения», «Фармакологические»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше. Опыт применения препарата зокор ® Форте детям подросткового возраста ограничен.
Дети.
Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10 - 17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии Таннера II и старших и девушек, в которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»,). Девочек следует проконсультировать по имеющимся методов контрацепции при применении симвастатина (см. Раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью») пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовалась в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.
Частота нижеприведенных побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований и / или в период постмаркетингового применения классифицируются по оценке их уровней в ходе крупных долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и КФК. В 4S записывались все указанные ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровне при приеме симвастатина были ниже или подобные тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованный причинная связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг / день препарата зокор ® Форте (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших зокор ® Форте, и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращении участия из-за побочных эффектов были сопоставимыми (4,8% у пациентов, принимавших зокор ® Форте 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших зокор ® Форте. Повышение трансаминаз (> 3 раз выше верхней границы нормы, подтвержденное повторным анализом) состоялось в 0,21% (n = 21) пациентов, принимавших зокор ® Форте по сравнению с 0,09% (n = 9) пациентов, принимавших плацебо . Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000,
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко анемия.
Психические нарушения. Очень редко бессонница. Неизвестно: депрессия.
Со стороны нервной системы. Редко головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко нарушения памяти.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Гепатобилиарной системы. Редко гепатит / желтуха. Очень редко летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.
* Во время клинических исследований, миопатия возникала в основном у пациентов, принимавших зокор ® в дозе 80 мг в день, по сравнению с пациентами, которые принимали 20 мг в день (0,1% против 0,02% соответственно).
Неизвестно: тендинопатия, иногда затруднена разрывом, иммуноопосредованных некротическая миопатия **.
** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованных некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. Раздел «Особенности применения. миопатия / рабдомиолиз »).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Неизвестно: эректильная дисфункция.
Общие нарушения и нарушения условий приема. Редко астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость .
По исследованиям.
Редко повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. Раздел «Особенности применения» Влияние на печень) повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной КФК (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая зокор ® Форте, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.
В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и обратимы после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до года) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) был разным.
При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочные явления: нарушения сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция сахарным диабетом частота появления зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет)
В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, в которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости в пациентов, которые принимали зокор ® Форте, был в целом подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
2 года.
Нельзя применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 ° С.
Блистер, содержащий 14 таблеток. Картонная коробка, содержащая 1 или 2 блистера.
По рецепту.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды /Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 