діюча речовина: cyproterone;
1 мл препарату містить 100 мг ципротерону ацетату в олійному розчині;
1 ампула (3 мл) препарату містить 300 мг ципротерону ацетату в олійному розчині;
допоміжні речовини: бензилбензоат, олія рицинова для ін’єкцій.
Розчин олійний для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, що не містить часток.
Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Антиандрогени.
Код АТХ G03H А01.
Фармакодинаміка.
Ципротерону ацетат чинить антиандрогенну, гестагенну та антигонадотропну дію, що було підтверджено під час досліджень на тваринах та за участю добровольців.
Доклінічні дослідження
Антиандрогенна дія
Ципротерону ацетат конкурентно пригнічує вплив андрогенів, що утворюються ендогенно та потрапляють екзогенно, на органи-мішені. Це призводить до блокади транслокації DHT-рецептор-комплексу в ядрі клітини. Результати експериментів з клітинними культурами in vitro, проведені для перевірки впливу ципротерону ацетату на функції рецепторів андрогенів, вказують на високу антиандрогенну ефективність ципротерону ацетату. Крім того, деякі тестові системи in vitro засвідчили незначну часткову агоністичну дію ципротерону ацетату на рецептори андрогенів. Ципротерону ацетат послаблює або припиняє стимулювальну дію чоловічих статевих гормонів на андрогенозалежні структури та функції: залежно від застосованої дози ципротерону ацетат у тварин спричиняє атрофію вторинних статевих залоз. Здійснюється вплив на функцію яєчок: сперматогенез пригнічується залежно від дози. Як і у людини, у собак, кролів, свиней та мавп пригнічується лібідо внаслідок застосування ципротерону ацетату.
У щурів можливе запобігання або затримка початку пубертатного періоду. Ципротерону ацетат пригнічує фізіологічне закриття зони росту кісток та дозрівання кісток.
Порушується функція роботи сальних залоз, зменшується товщина епідермісу.
Лікування вагітних тварин ципротерону ацетатом призводить до порушення розвитку плода чоловічої статі. Здійснюється вплив на тестостеронзалежні процеси диференціації, що призводить до виникнення більш або менш виражених явищ фемінізації.
Прогестагенна дія
Результати тесту Клауберга (кролі) засвідчили, що ефективність ципротерону ацетату після підшкірного введення у 100 разів більша, ніж ефективність прогестерону. В тестах на гестагенну дію на щурах ципротерону ацетат після підшкірного введення приблизно так само ефективний, як і прогестерон.
Антигонадотропна дія
Як і усі сильнодіючі гестагени, ципротерону ацетат має антигонадотропні властивості, що проявляються у самців пригніченням росту яєчок, а у самок – пригніченням овуляції.
Дослідження ендокринної фармакології у людей
Ципротерону ацетат конкурентно пригнічує вплив андрогенів на органи-мішені. У людей описані такі взаємопов’язані стани: пригнічення статевого потягу, зниження активності сальних залоз, вплив на ріст волосся, затримка андрогенних імпульсів росту в тканині передміхурової залози, пригнічення передчасних пубертатних процесів розвитку, також у кістковій тканині.
Ципротерону ацетат – сильнодіючий гестаген. Згідно з результатами тесту Кауфмана загальна доза 20–30 мг препарату вже призводить до трансформації ендометрія.
Як сильнодіючий гестаген ципротерону ацетат пригнічує центральну нервову систему. Через таку антигонадотропну дію не відбувається антагоністичне підвищення секреції лютеїнізуючого гормону, хоча в результаті антиандрогенної дії ципротерону ацетату андрогени витісняються рецепторами гіпоталамуса, з якими вони мають негативний зворотний зв’язок. Ще більше секреція лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів пригнічується гестагенною дією ципротерону ацетату. Внаслідок цього зменшується рівень тестостерону та естрогенів у сироватці крові. Ця антигонадотропна дія у чоловіків послаблена, оскільки пригнічувальний вплив андрогенів зменшується через антиандрогенні компоненти діючої речовини, що впливають на гіпоталамус.
Інші впливи на функцію ендокринної системи
У разі застосування ципротерону ацетату концентрація тестостерону та естрогенів знижується.
Не виявлено значного впливу на 17-кетостероїди та 17-кетогенні стероїди. Секреція кортизолу залишається незміненою або зниженою. Функція гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковозалозної осі у дорослих переважним чином залишається незміненою. Оцінка усіх результатів дає можливість зробити висновок, що реакційна здатність системи, як правило, не порушена.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після внутрішньом’язового введення ципротерону ацетат поступово вивільняється із внутрішньом’язового депо. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату після внутрішньом’язової ін’єкції вважається повною.
Розподіл. Максимальний рівень діючої речовини у сироватці крові – 180 нг/мл – досягається через 2–3 дні. Після цього рівень гормону у сироватці знижується із кінцевим періодом напіввиведення 4 ± 1,1 доби. Повний кліренс ципротерону ацетату з сироватки становить 2,8 ± 1,4 мл/хв/кг.
Ципротерону ацетат практично повністю зв’язується з альбумінами плазми. Приблизно 3,5–4 % загального рівня стероїду залишається у вільному стані, решта зв’язується з альбуміном. Зв’язування ципротерону ацетату з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, не підтверджене, тому зміна рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони, не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.
У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення із плазми у кінцевій фазі та 7-денним інтервалом дозування можна очікувати кумуляцію ципротерону ацетату у сироватці крові. Приблизно через 5 тижнів досягається рівновага між вивільненням ципротерону ацетату з депо та його елімінацією.
Метаболізм/біотрансформація. Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, включаючи гідроксилювання та кон’югацію. Основний метаболіт у плазмі крові – 15b-гідроксипохідна. Метаболізм першої фази каталізується головним чином ферментом CYP3A4 цитохрому P450.
Виведення. Незначна частина прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Більша частина дози екскретується у вигляді метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7. Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.
Доклінічні дані безпеки
Гостра та хронічна токсичність
Результати досліджень гострої токсичності препарату після одноразового прийому ципротерону ацетату, а також у разі застосування дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну, не виявили ризику інтоксикації.
Дані досліджень токсичності після багаторазового прийому ципротерону ацетату не вказують на існування будь-якого специфічного ризику для людського організму під час застосування препарату Андрокур® Депо.
Під час експериментальних досліджень на тваринах ципротерону ацетат у високих дозах виявляв кортикоїдоподібний ефект на надниркові залози у щурів та собак, що може свідчити про можливість появи подібних ефектів у людей при застосуванні високих доз препарату.
Експериментальних досліджень на тваринах щодо можливої сенсибілізуючої дії ципротерону ацетату не проводилося. Результати багаторічних клінічних досліджень засвідчили лише поодинокі випадки, коли можна підозрювати алергічні реакції; не можна однозначно підтвердити сенсибілізуючу дію ципротерону ацетату.
Репродуктивна токсичність
Багаторазовий прийом ципротерону ацетату призводить до пригнічення фертильності у самців щурів. Результати досліджень на потомстві цих тварин не вказують на появу вроджених вад або зниження фертильності.
Генотоксичність та канцерогенність
Перевірка ципротерону ацетату у стандартній серії тестів не вказує на мутагенну дію. У додаткових дослідженнях ципротерону ацетат все ж призводив до утворення ДНК-аддукту (та підвищення синтезу усунення ушкодження) в клітинах печінки щурів, мавп та людей, що спостерігалося в умовах системної експозиції, які можуть виникати при застосуванні в рекомендованій терапевтичній дозі. Наслідком лікування in vivo була підвищена частота виникнення фокальних, можливих осередків клітин печінки в стані злоякісного переродження зі зміненою експресією ензимів у самок щурів та підвищена частота виникнення мутацій у трансгенних щурів, які мають бактеріальний ген як маркер мутації.
Клінічне значення цих результатів на сьогодні є сумнівним. На сьогодні клінічний досвід та результати проведених епідеміологічних досліджень не дають підстав припускати підвищення частоти розвитку пухлин печінки у людей.
Результати досліджень канцерогенності ципротерону ацетату, що проводилися на гризунах, не вказують на існування будь-якої специфічної канцерогенної дії, яка відрізнялася б від дії інших стероїдних гормонів. Проте слід зауважити, що статеві стероїди можуть сприяти росту деяких гормонозалежних тканин та пухлин.
Андрокур® Депо призначений для застосування виключно чоловікам.
Застосовується:
Незважаючи на те, що клінічних досліджень взаємодії препарату з лікарськими засобами не проводилось, очікується, що кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та інші сильні інгібітори CYP3A4 пригнічують метаболізм ципротерону ацетату, оскільки він метаболізується за участю ферменту CYP3A4. З іншого боку, індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, фенітоїн та лікарські засоби, що містять звіробій, можуть знижувати рівень ципротерону ацетату.
Базуючись на результатах досліджень in vitro, можна припустити, що при застосуванні високих терапевтичних доз ципротерону ацетату (100 мг тричі на добу) можливе пригнічення таких ферментів системи цитохрому Р 450, як CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 і 2D6.
При одночасному застосуванні інгібіторів HMG–CoA, які переважно метаболізуються за участю ферменту CYP3A4 (статинів), та високих терапевтичних доз ципротерону ацетату через однаковий шлях метаболізму цих речовин може зростати асоційований зі статинами ризик міопатії або рабдоміолізу.
Необхідно в кожному окремому випадку зважувати очікувану користь від лікування і потенційний ризик при призначенні препарату хворим на неоперабельний рак передміхурової залози з тромбоемболічними явищами в анамнезі, тяжкими формами цукрового діабету з ураженнями судин або серпоподібноклітинною анемією.
У хворих, які застосовували Андрокур® Депо, зареєстровано випадки розвитку гепатотоксичності, у тому числі жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності. При застосуванні препарату в дозі 100 мг і вище також повідомлялося про летальні випадки. Більшість летальних випадків спостерігалися при лікуванні чоловіків з розповсюдженим раком передміхурової залози. Токсичність препарату залежить від дози і розвивається зазвичай після декількох місяців лікування.
Перед початком лікування, регулярно протягом усього періоду лікування та у разі, якщо спостерігаються будь-які симптоми гепатотоксичності, слід провести дослідження функції печінки. Якщо гепатотоксичність підтверджується за відсутності іншої причини її виникнення (наприклад наявності метастазів), застосування ципротерону ацетату рекомендується відмінити. Лікування можна продовжувати тільки у разі, якщо користь від терапії переважає можливий ризик.
Після застосування препарату Андрокур® Депо у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках внутрішньочеревні кровотечі, спричинені цими пухлинами, загрожували життю. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі під час лікування препаратом Андрокур® Депо при диференційній діагностиці слід враховувати ймовірність наявності пухлини печінки. У разі необхідності лікування препаратом слід відмінити.
Повідомлялося про розвиток менінгіом (однієї або множинних), асоційований з довготривалим застосуванням (упродовж кількох років) ципротерону ацетату в дозі 25 мг на добу або вище. Якщо у пацієнта, який лікується препаратом Андрокур® Депо, діагностовано менінгіому, лікування препаратом Андрокур® Депо необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»).
Повідомлялося про розвиток тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які застосовували Андрокур® Депо. Пацієнти з артеріальними або венозними тромботичними/ тромбоемболічними явищами (наприклад тромбозом глибоких вен, емболією легеневої артерії, інфарктом міокарда) або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі та пацієнти з пухлинами на пізній стадії належать до групи підвищеного ризику розвитку у подальшому тромбоемболічних явищ.
Під час застосування препарату Андрокур® Депо повідомлялося про розвиток анемії. Зважаючи на це, протягом усього періоду лікування необхідно регулярно робити аналіз крові з визначенням кількості еритроцитів.
У пацієнтів з цукровим діабетом під час застосування препарату Андрокур® Депо спостерігалося підвищення рівня цукру в крові. З огляду на це рекомендується особливо ретельно контролювати вуглеводний обмін у пацієнтів з цукровим діабетом, оскільки під час лікування препаратом Андрокур® Депо необхідна доза пероральних антидіабетичних засобів або інсуліну може бути змінена (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
На початку лікування препаратом Андрокур® Депо може з’являтися негативний азотистий баланс, який вирівнюється протягом періоду застосування. У зв’язку з цією стартовою катаболічною дією протипоказано призначати препарат Андрокур® Депо при встановлених злоякісних захворюваннях або підозрі на їх наявність, за винятком раку передміхурової залози (див. розділ «Протипоказання»).
В окремих випадках під час застосування препарату Андрокур® Депо у високих дозах може спостерігатися відчуття задишки. При виникненні відчуття задишки під час застосування препарату Андрокур® Депо при диференційній діагностиці необхідно враховувати відомий стимулювальний вплив прогестерону та синтетичних прогестагенів на дихальну систему, що супроводжується гіпокапнією та компенсаторним респіраторним алкалозом. Вважається, що такі стани не потребують лікування.
Протягом усього періоду лікування необхідно регулярно перевіряти функцію кори надниркових залоз, оскільки доклінічні дані свідчать про можливу супресію внаслідок кортикоїдоподібного ефекту препарату Андрокур® Депо (див. розділ «Фармакологічні властивості».
Пригнічення сперматогенезу, що повільно розвивається протягом лікування та може супроводжуватися безпліддям, поступово зникає після припинення лікування. Протягом декількох місяців, іноді до 20 місяців, після закінчення терапії сперматогенез поступово нормалізується, повертаючись до того стану, який був до початку прийому препарату Андрокур® Депо. Чоловікам репродуктивного віку, для яких має значення репродуктивна здатність після закінчення лікування, рекомендується зробити щонайменше одну контрольну сперматограму до початку лікування. Таким чином можна буде спростувати можливі необґрунтовані твердження щодо настання безпліддя у подальшому в результаті проведення антиандрогенної терапії.
Дію ципротерону ацетату іноді пов’язують з підвищеною частотою виникнення депресивного настрою, особливо протягом перших 6–8 тижнів лікування. Пацієнти з депресією в анамнезі повинні знаходитися під пильним контролем.
Можуть з’являтися набряки та збільшення маси тіла. У зв’язку з цим ципротерону ацетат слід з обережністю призначати пацієнтам з тромбоемболічними серцево-судинними захворюваннями.
Як і всі олійні розчини Андрокур® Депо вводять дуже акуратно лише внутрішньом’язово та дуже повільно. Легенева мікроемболія, спричинена введенням олійних розчинів, може призводити до розвитку таких симптомів, як кашель, задишка та біль у грудях. Також можливі інші симптоми, включаючи вазовагальні реакції, такі як нездужання, гіпергідроз, запаморочення, парестезії та синкопальний стан. Ці реакції можуть виникати під час або відразу після ін’єкції та є оборотними. Також зазвичай застосовують підтримуючу терапію, наприклад введення кисню.
При призначенні препарату Андрокур® Депо для лікування патологічних відхилень у статевій сфері слід пам’ятати, що алкоголь може нейтралізувати вплив препарату щодо зниження статевого потягу.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Препарат не застосовують жінкам.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.
Пацієнти, діяльність яких потребує підвищеної уваги (наприклад оператори машин, водії тощо), повинні враховувати, що застосування препарату Андрокур® Депо може зумовлювати втомлюваність і зниження активності та здатності до концентрації уваги. Швидкість реакції може знижуватися, що слід враховувати учасникам дорожнього руху та працівникам при роботі з механізмами.
Дозування
Відхилення у сексуальній поведінці потребують лікування лише у разі значної вираженості симптомів даного захворювання. Передумовою для проведення лікування є бажання пацієнта лікуватися.
Вміст однієї ампули препарату (300 мг ципротерону ацетату) вводять кожні 10–14 днів у вигляді глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. У виняткових випадках, якщо ефект від лікування недостатній, можна вводити 2 ампули (600 мг ципротерону ацетату) кожні 10–14 днів, бажано по одній ампулі в правий та лівий сідничний м’яз (m. glutaeus maximus).
Для стабілізації терапевтичного ефекту необхідно застосовувати Андрокур® Депо тривалий час і, якщо можливо, одночасно з проведенням психотерапевтичних заходів.
Після досягнення задовільного терапевтичного результату доцільно зменшити дозу шляхом поступового збільшення інтервалу між ін’єкціями. Зменшення дози або припинення прийому препарату повинно відбуватися поступово.
Вміст однієї ампули препарату (300 мг) вводять щотижня у вигляді глибокої внутрішньом’язової ін’єкції.
При поліпшенні стану або ремісії захворювання не слід змінювати призначену дозу препарату або припиняти лікування.
Вміст однієї ампули препарату Андрокур® Депо (300 мг) вводять одноразово у вигляді глибокої внутрішньом’язової ін’єкції.
Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Не існує даних, що свідчать про необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Застосування препарату Андрокур® Депо протипоказане пацієнтам із захворюваннями печінки (поки параметри функції печінки не повернуться до норми).
Пацієнти з нирковою недостатністю. Не існує даних, що свідчать про необхідність корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.
Спосіб застосування
Ін’єкції слід робити дуже повільно. Препарат призначений тільки для внутрішньом’язових ін’єкцій. Необхідно ретельно стежити за тим, щоб речовина, яку вводять, не потрапила у судину.
Діти.
Андрокур® Депо не рекомендують для застосування дітям та підліткам (віком до 18 років) через відсутність даних про безпеку та ефективність.
Андрокур® Депо не призначають до завершення статевого дозрівання, оскільки не можна виключити негативний вплив препарату на ріст та ендокринну систему хворого.
Результати досліджень гострої токсичності препарату після одноразового введення показують, що ципротерону ацетат (діюча речовина препарату Андрокур® Депо) майже нетоксична речовина. Після одноразового ненавмисного застосування дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну, не очікувалось жодного ризику гострої інтоксикації.
Найпоширеніші побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Андрокур® Депо, включають зниження лібідо, еректильну дисфункцію та оборотне пригнічення сперматогенезу.
До найсерйозніших побічних реакцій належать печінкова токсичність, доброякісні і злоякісні пухлини печінки, що можуть призводити до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, і тромбоемболічні явища.
Побічні реакції, про які повідомлялося під час застосування препарату Андрокур® Депо, подано у нижчезазначеній таблиці. Частота визначається як дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і <1/10), нечасті (≥ 1/1000, <1/100), поодинокі (≥ 1/10000, <1/1000) і рідкісні (<1/10000).Частота побічних реакцій, що були встановлені тільки під час постмаркетингових досліджень і у яких частоту не можна визначити, зазначається як «частота невідома».
§ Додаткову інформацію див. у розділі «Протипоказання».
* Додаткову інформацію див. у розділі «Особливості застосування».
Іноді при застосуванні високих доз ципротерону ацетату спостерігалося незначне підвищення рівня пролактину.
Як і при застосуванні інших антиандрогенних препаратів, тривале зниження рівня андрогенів за допомогою препарату Андрокур® Депо може зумовити розвиток остеопорозу.
Повідомлялося про розвиток менінгіом у зв’язку з довготривалим застосуванням (упродовж кількох років) препарату у дозах 25 мг або вище (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
При лікуванні препаратом Андрокур® Депо знижується статевий потяг і потенція та пригнічується функція статевих залоз. Ці явища минають після припинення терапії.
Застосування препарату Андрокур® Депо може призвести до гінекомастії (що іноді поєднується із підвищеною чутливістю грудних сосків при дотику), що, як правило, минає після відміни препарату.
Андрокур® Депо внаслідок своєї антиандрогенної та антигонадотропної дії протягом кількох тижнів застосування пригнічує сперматогенез. Після припинення лікування сперматогенез поступово відновлюється протягом кількох місяців (див. розділ «Особливості застосування»).
Для опису конкретних реакцій використані найбільш прийнятні терміни MedDRA. Синоніми та пов’язані з ними стани не зазначені, проте повинні враховуватися.
Повідомлення про побічні реакції.
Повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу вкрай важливо. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
5 років.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.
Через відсутність досліджень сумісності даний препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
По 3 мл в ампулі. По 3 ампули в картонній пачці.
За рецептом.
Байєр Фарма АГ.
13353, Берлін, Мюллєрштрассе, 178, Німеччина.
Людям із порушеннями зору 