действующее вещество: cisplatin;
1 мл раствора содержит 0,5 мг цисплатина;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Антинеопластичес средства. Соединения платины. Противоопухолевое средство. Код АТС L01X A01.
Распространены или метастатические злокачественные опухоли, в частности рак яичка (как паллиативное средство и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рак яичника (III и IV стадий), плоскоклеточная эпителиома головы и шеи (как паллиативное средство). В виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.
Рак легких, рак уротелия, цервикальные опухоли.
Приготовление раствора для инфузий
Цисплатин перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, которые содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).
Необходимое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий, рассчитанную согласно приведенным далее рекомендациям, разводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы - 2,5%).
В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведен смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1: 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннитола - 2,5% ).
Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида, смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1 или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1: 1, физически и химически стабильными в течение 48 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 2-8 ° C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно период хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий должен вводиться однократно.
Дозы для взрослых и детей
Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также ввиду того, применяется цисплатин в качестве монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.
При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:
При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг / м 2 поверхности тела или более каждые 3-4 недели.
Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. Раздел «Особенности применения»).
При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.
Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии.
Раствор для инфузий вводят в течение 6-8 часов. В течение 6-12 часов до введения препарата и не менее 6:00 после окончания инфузии цисплатина должна проводиться адекватная гидратация организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9% раствора натрия хлорида или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1.
Прегидратация: инфузия одного из указанных растворов со скоростью
100-200 мл / ч в течение 6-12 часов.
Постгидратация: инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл / ч в течение 6-12 часов.
Если после гидратации мочеиспускания меньше 100-200 мл / ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту вводят 37,5 г маннитола (375 мл 10% раствора) или диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг / м 2 поверхности тела.
Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного мочеиспускания.
Нежелательные побочные эффекты зависят от дозы цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефротоксичность, кумулятивная и дозозависимая, является фактором, который ограничивает применение препарата. Возможны нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность с некрозом канальцев, проявляется уремией или анурией. При повторных курсах лечения почечная недостаточность становится более длительной и тяжелой. Почечная недостаточность может быть как обратимой так и необратимой.
Гидратация до и после введения цисплатина и форсированный диурез уменьшают риск нефротоксических поражений.
Метаболические расстройства: нарушения электролитов, гипомагниемия, гипокальциемия, которые проявляются мышечной возбудимостью или спазмами, тремором, карпопедальнимы спазмами и / или тетанией; гипофосфатемия, гипокалиемия, повышение уровня мочевины и креатинина в крови, гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры, особенно при применении доз выше 50 мг / м 2 , максимальные уровни мочевой кислоты отмечаются через 3-5 дней после применения препарата, для уменьшения сывороточного уровня мочевой кислоты может применяться аллопуринол), гиперхолестеринемия, повышение концентрации железа в крови, неадекватная секреция АДГ, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитический уремический синдромом, гипонатриемия возможно, вследствие неадекватной продукции АДГ). Электролитные расстройства возникают вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается), возможны снижение уровня альбумина.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Возможны случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной после окончания терапии). Сообщалось о гемолиз, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и / или апластической анемией).
Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, диарея, воспаление слизистых оболочек ротовой полости, возможно появление металлических отложений на деснах.
Гепатобилиарной системы: повышение уровня билирубина крови, преходящее повышение уровня АЛТ, АСТ, гепатотоксичность.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нарушение слуха, шум в ушах, глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями, вертиго. Возможно нарушение слуха в обычном слуховом диапазоне (250-2000 Гц). Ототоксичность цисплатина является кумулятивным, нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Облучения зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако лишь в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть серьезными. Во время лечения следует тщательно контролировать функцию слуха.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения и цветовосприятия, потеря зрения, неврит зрительного нерва, днобичний ретробульбарный неврит с потерей остроты зрения, отек соска зрительного нерва, корковая слепота. Побочные реакции со стороны зрения могут быть обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливается.
Со стороны нервной системы: нейротоксичность, периферическая невропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), парестезии, арефлексия, судороги, потеря вибрационной чувствительности, редко - потеря вкусовой или тактильной функции, нарушения церебральных функций, спутанность сознания, смутное речи, потеря памяти , паралич, развитие симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга, острые цереброваскулярные осложнения, церебральный артериит, окклюзия сонной артерии, энцефалопатия. Если у пациента отмечен один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином следует немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у 30-50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, крапивница, эритема, зуд, отек лица, ангионевротический отек, алопеция.
Со стороны иммунной системы. Анафилактические / анафилактоидные реакции, лихорадка, возможна иммуносупрессия. Реакции обычно развиваются в течение нескольких минут после введения цисплатина и могут исчезать после введения адреналина, кортикостероидов и / или антигистаминных средств.
Со стороны органов дыхания и органов средостения: одышка, бронхоспазм, осиплость голоса, свистящие хрипы в легких, пневмония, дыхательная недостаточность.
Кардиальные нарушения: нарушение сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко.
Сосудистые расстройства: артериальная гипотензия.
Общие нарушения и изменения в месте введения: слабость, озноб, гипертермия, икота, астения, повышенная утомляемость; после введения препарата возможно локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции.
Репродуктивные нарушения: нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия, аменорея, азооспермия.
Инфекции: развитие сепсиса.
Возможную связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрома Рейно).
Теоретически цисплатин является канцерогенным (исходя из механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.
При передозировке могут наблюдаться указанные ранее токсические эффекты, однако их интенсивность выше. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсическое воздействие цисплатина.
В случае значительной передозировки (> 200 мг / м 2 поверхности тела) может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр головного мозга с развитием угрожающих жизни нарушений дыхательной функции и кислотно-щелочного равновесия, поскольку цисплатин проникает через гематоэнцефалический барьер. Терапия - симптоматическая.
Считается, что в случае применения в период беременности цисплатин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому цисплатин противопоказан беременным.
Эксперименты на животных показали, что цисплатин выводится в молоко млекопитающих. Поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином необходимо прекратить.
Препарат применяют в педиатрической практике.
У детей перед началом следующего курса лечения главные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.
Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с цисплатином необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), при возможности работать под вытяжкой.
Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и / или слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженное место промывают большим количеством воды и смазывают кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).
Беременные не должны работать с цисплатином.
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с определенной процедурой.
Лечение цисплатином должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
Для цисплатина характерно кумулятивная ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность может усиливаться при одновременном применении с другими препаратами, которые оказывают токсическое действие на указанные органы и системы.
Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо снимать аудиограмму.
Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных до, во время и после введения цисплатина.
Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:
Анализы необходимо повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.
Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванного цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.
В случае паравенозные введения препарата необходимо:
После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.
И мужчины, и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Если в будущем, после окончания терапии, пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может привести к необратимой бесплодие, мужчинам, которые в будущем хотят стать родителями, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.
Нефротоксичность . Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, который ограничивает дозу цисплатина. Чаще всего отмечается падение уровня клубочковой фильтрации, которое проявляется подъемом уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотока. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут способствовать развитию нефротоксичности. Гидратация до и после лечения может уменьшить нефротоксичность. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек.
Миелосупрессия. Гематологическая токсичность также от дозы и кумулятивной. Наименьшие уровни циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов в большинстве случаев отмечаются между 18 и 23 днями (диапазон - от 7,3 до 45 дней). У большинства больных эти уровни
нормализуются через 39 дней (диапазон - от 13 до 62 дней). Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при дозах более 50 мг / м 2 .
Следующие курсы цисплатина не следует начинать, пока уровень тромбоцитов не превысит 100 000 в мм 3 , а уровень лейкоцитов - 4000 в мм 3 .
Анемия. У значительного числа больных отмечается анемия (снижение гемоглобина более чем на 2 г%), обычно после нескольких курсов лечения. В тяжелых случаях может потребоваться переливание эритромассы.
Сообщалось, что терапия цисплатином вызывает развитие гемолитической анемии с положительной прямой реакцией Кумбса. Дальнейшие курсы лечения цисплатином могут вызвать усиление гемолиза у чувствительных лиц.
Тошнота и рвота. Выраженная тошнота и рвота наблюдаются почти у всех больных, применяют цисплатин, и в отдельных случаях эти симптомы настолько сильно выражены, что возникает необходимость снизить дозу или прекратить лечение.
Ототоксичность. Ототоксичность кумулятивная и развивается в основном при применении высоких доз. Признаками ототоксичности, часто наблюдались, были шум в ушах или снижение способности слышать нормальную речь. Шум в ушах обычно проходит, продолжаясь от нескольких часов до 1 недели после прекращения лечения. Потеря слуха в диапазоне частот 4000 - 8000 Гц может быть одно- или двусторонней. Частота и тяжесть такого поражения слуха повышаются при повторных курсах, а тяжелые поражения могут быть необратимыми. Для предотвращения симптомам ототоксичности следует контролировать функцию слуха.
Гипомагниемия и гипокальциемия . Гипомагниемия развивается часто и, возможно, является следствием повреждения почечных канальцев, вызывает потерю ионов магния. Возможно развитие вторичной гипокальциемии с тетанией. Важен контроль электролитов.
Нейротоксичность. После длительной терапии цисплатином могут развиться периферические нейропатии, ортостатическая гипотония, миастенические синдромы, судороги и нарушение зрения. При появлении этих симптомов рекомендуется прекратить.
Анафилаксия . В отдельных случаях после терапии цисплатином отмечались анафилактоидные реакции. Особому риску подлежат больные с атопией в семейном анамнезе. Для лечения такого типа реакций всегда нужно иметь медикаменты и необходимое оборудование.
В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Препараты, одновременное применение с которыми противопоказано: во время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Вакцинация против желтой лихорадки противопоказана. Во время лечения цисплатином противопоказано начинать противоэпилептические лечения фенитоином.
Одновременное применение цисплатина с блеомицин и винбластином может привести к развитию феномена Рейно. Комбинация доцетаксела с цисплатином вызывает более тяжелую нефротоксичность, чем при применении этих препаратов в отдельности. При одновременном применении с циклоспорином чрезмерная иммуносупрессия может привести к лимфо- пролиферации.
Миелосупрессивная действие цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии.
Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг / м 2 поверхности тела и в которых мочеиспускания не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усиления ототоксичности .
Симптомы ототоксического действия цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизину, циклизину, локсапин, Меклозин, фенотиазинов, тиоксантинив или триметобензамидив.
Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.
При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка. Ифосфамид также потенцирует ото действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид НЕ ототоксический.
Отмечалось, что ответ на терапию цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламину.
Установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 70-75%.
При комбинированной терапии цисплатином, блеомицин и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.
Цисплатин может уменьшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.
Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.
Во время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Цисплатин взаимодействует с алюминием с образованием черного осадка. Иглы, шприцы, катетеры, наборы для внутривенного введения препаратов, содержащих алюминий, не должны использоваться для введения цисплатина.
Фармакодинамика.
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержит тяжелый металл - платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляются, однако в меньшей степени.
Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластической действия. В частности цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитических действие цисплатина сравнима с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также иммуносупрессивные и антибактериальные свойства и повышает чувствительность к облучению.
Действие цисплатина в клетки не зависит от фазы цикла.
Фармакокинетика.
После введения в дозах 20-120 мг / м 2 поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе мозжечке. Через 2:00 после введения более
90% от общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связан с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50-100 мг / м 2 поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе - 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови длительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.
Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное вывода цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительных инфузии количество экскретироваться с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальная, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.
прозрачный, бесцветный раствор.
Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, которые содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).
Цисплатин нельзя смешивать с любыми лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. НЕ переохладить.
По 1 флакону в картонной упаковке.
По рецепту.
Венус Ремедис Лимитед, Индия.
Хилл-Топ Индустриал Эстейт, Неар ЕРИР, Джармаджари, Бадди, достать. Солана, Н.Р. Индия.
Мили Хелскере Лимитед, Великобритания.
Фаирфакс Хаус 15 Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY.
Людям с нарушением зрения 