действующее вещество: доцетаксел;
1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол, лимонная кислота (Е 330).
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.
Антинеопластичес средства. Код АТХ L01C D02.
Фармакологические.
Доцетаксел Амакс является антинеопластическую препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.
Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.
Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакс достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не до всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.
Фармакокинетика.
абсорбция
Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.
распределение
После приема 100 мг / м 2 , что вводилась инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л / 2 / ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.
вывод
С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Возраст и пол
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.
Нарушение функции печени
У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Задержка жидкости в организме
Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.
комбинированная терапия
При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Одновременное назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.
Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси- 5-фторуридин).
Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.
Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику по данным лекарственных препаратов.
Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.
Рак молочной железы
Доцетаксел Амакс в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:
Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.
Доцетаксел Амакс в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитостатическое терапию данного заболевания.
Доцетаксел Амакс качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальни средства.
Доцетаксел Амакс в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерпаию по поводу метастазов.
Доцетаксел Амакс в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.
Немелкоклеточным раком легких
Доцетаксел Амакс предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.
Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.
Рак предстательной железы
Доцетаксел Амакс в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.
аденокарцинома желудка
Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагальной отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам. Выходной уровень нейтрофилов 3 . Тяжелые нарушения функции печени.
Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Доцетаксел Амакс является антинеопластическую веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.
При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.
Подготовка к введения
Приготовление раствора для инфузий
Не используйте лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоят из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством.
Доцетаксел Амакс, концентрат для приготовления раствора для инфузий, НЕ НУЖДАЕТСЯ разведения растворителем и сразу готов для добавления к инфузионных растворов.
Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно.
Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием дайте коробкам с доцетакселом, концентратом для приготовления раствора для инфузий, постоять в течение 5 минут при температуре 20-25 ° С.
Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакс. Необходимое количество доцетаксела асептически извлекают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра.
Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащий 5% раствор глюкозы или 9 мг / мл (0,9%) раствор хлорида натрия для инъекций.
Если нужна доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг / мл.
Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона.
Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8:00 при температуре ниже 25 ° С, включая один час продолжительности инфузии.
Хотя контакте очень коротким, как мера пресечения рекомендуется исключительно ПВХ-трубки и средства ввода.
Как и все парентеральные продукты, Доцетаксел Амакс нужно визуально осмотреть перед использованием. Раствор, содержащий загрязнения, следует утилизировать.
Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.
Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцируют, подавляют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3A (могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.
При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нужно гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела. В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.
Фармакокинетические свойства доцетаксела в присутствии преднизона исследовались с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось ни одного значимого влияния преднизона в фармакокинетические показатели доцетаксела.
Доцетаксел Амакс демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы (> 95%). Хотя потенциальная взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействие in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияла отрицательно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белками дигитоксину.
Одновременное назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше по величине, о которых ранее сообщали при применении монотерапии карбоплатином.
Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность аллергических реакций. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Гематологические изменения при применении препарата
Нейтропения - наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, у пациентов с интенсивным предыдущим лечением такой уровень может достигаться ранее. Всем больным, получающим доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мм 3 (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (3 в течение 7 дней), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантной терапии ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). По состоянию пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
реакции гиперчувствительности
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Запрещается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат.
Со стороны кожи
Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота, выпота и асцита.
респираторные расстройства
Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.
При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м 2 ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.
В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Нет данных по лечению доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
нервная система
Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
кардиотоксическое действие
Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. Раздел «Побочные реакции»).
Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
Со стороны органов зрения
У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).
оговорки
Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дополнительные предосторожности при применении в адъювантной терапии рака молочной железы
осложнена нейтропения
Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность
Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).
лейкоз
Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.
Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатические узлы
Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста
Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.
С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.
Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Предостережение относительно вспомогательных веществ
Препарат содержит спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеванием печени или с эпилепсией.
Количество алкоголя, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Применение в период беременности и кормлению грудью.
Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. Доцетаксел может причинить вред плоду при назначении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, получают доцетаксел, рекомендуется избегать беременности, а в случае его возникновения следует немедленно сообщить врачу.
Эффективные методы контрацепции необходимо использовать в течение всего периода лечения.
Мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.
Доцетаксел является липофильным субстанцией, однако неизвестно, он проникает в грудное молоко. -За возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Спирт, содержащийся в доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии (см. Раздел «Особые меры безопасности»).
Рекомендуемые дозы
При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела при отсутствии противопоказаний (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Для лечения рака простаты, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела.
Доцетаксел Амакс вводится инфузионно в течение 1:00 каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , вводимого через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / мг 2 ) и циклофосфамида (500 мг / м 2 ) каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. раздел «Коррекция дозы при лечении»).
Для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м 2 . Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2 ).
Доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг / м 2 путем внутривенной инфузии в комбинации с трастузумабом, который назначают каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В случае если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введение трастузумаба смотрите общую характеристику лекарственного средства трастузумаба.
В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели в дозе 1250 мг / м 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей недельного перерыва. Для определения дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела нужно обратиться к общей характеристике лекарственного средства капецитабина.
При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , сразу после чего вводится цисплатин (75 мг / м 2 ) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованная монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 .
рак простаты
Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. Раздел «Фармакологические»).
Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1:00, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг / м 2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата назначают только в первый день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), которую продолжают непрерывно 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими (противорвотными) средствами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. Раздел «Коррекция дозы при лечении»).
Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими (противорвотными) препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, которые получали лечение доцетакселом, в ходе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.
Для индукционного лечения неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1:00 с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг / м 2 в течение 1:00, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг / м 2 / сут путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.
Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1:00; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг / м 2 инфузии в течение от 30 минут до 3:00 с последующей непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг / м 2 / сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапии.
Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. соответствующие инструкции.
Коррекция дозы при лечении
общие принципы
Доцетаксел Амакс необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток / мм 3 . Пациентам, у которых более 1 недели продолжается фебрильная нейтропения, количество нейтрофилов составляет 3 , или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м 2 и / или с 75 до 60 мг / м 2 . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м 2 , лечение необходимо прекратить.
Адъювантной терапии рака молочной железы
Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильной нейтропенией и / или нейтропении инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 во всех последующих циклах (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, имеющих стоматиты 3 или 4 степени тяжести, дозу нужно снизить до 60 мг / м 2 .
В комбинации с цисплатином
Пациентам, получали начальную дозу доцетаксела 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и в которых низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял 3 , а также пациентам, которые имеют фебрильной нейтропенией, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности дозу доцетаксела при дальнейших курсов химиотерапии нужно уменьшить до 65 мг / м 2 . Для коррекции доз цисплатина см. общую характеристику лекарственного средства цисплатина.
В комбинации с капецитабином
Для коррекции доз капецитабина см. общую характеристику лекарственного средства.
Для коррекции дозы трастузумаба см. общую характеристику лекарственного средства трастузумаба.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Если несмотря на назначение Г-КСФ наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связана с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 мг / м 2 до 60 мг / м 2 . При дальнейшее появление случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 мг / м 2 до 45 мг / м 2 . В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 мг / м 2 до 60 мг / м 2 . Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до> 1500 клеток / мм 3 , а количество тромбоцитов достигнет уровня> 100000 клеток / мм 3 . Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 1
Коррекция рекомендованных доз в случае проявлений токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)
Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. соответствующие общие характеристики лекарственных средств.
В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например с 6 по пятнадцатый день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.
Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 , для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.
В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.
Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях в больным с нарушением функции печени.
Учитывая данные фармакокинетических исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).
Дети.
Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до сих пор не устанавливались.
Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки II и III типов, у пациентов детского возраста отсутствует.
Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестно. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных реакций. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ.
Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.
Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний
Побочные реакции, связь которых с доцетакселом возможно или вероятным, наблюдались в:
Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 - G3, степень выраженности 3-4 - G3 / 4, степень выраженности 4 - G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций COSTART и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, частота неизвестна (невозможно оценить на базе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции были представлены в порядке убывания тяжести.
Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3 ) составляет 7 дней) , анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.
При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).
Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные явления.
Поражение иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).
Поражение нервной системы
Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.
Поражение кожи и подкожной клетчатки
Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовний синдром, или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.
Нарушение общего и местные реакции
Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.
Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 2
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 100 мг / м 2
Поражение крови и лимфатической системы
Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.
Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 . Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.
Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.
Общие нарушения и местные реакции
Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг / м 2 , а среднее время до обратного развития задержки жидкости составил 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / 2 ) у пациентов, проходивших премедикацию, по сравнению с пациентами, не проходили премедикацию (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / м 2 ); однако сообщалось о случаях задержки жидкости в некоторых пациентов на ранних этапах терапии.
Таблица 3
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2
Таблица 4
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином
Таблица 5
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином
Таблица 6
Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 100 мг / м 2 в комбинации с трастузумабом
Очень часты. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени на 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]) . Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).
поражение сердца
Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой предназначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой предназначалась монотерапии доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.
Таблица 7
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с капецитабином
Таблица 8
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном
Таблица 9
Побочные реакции, зарегистрированные при терапии рака лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом рака молочных желез с метастазы в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) - объединенные данные
Периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась после лечения у 10 пациентов из 84, имевших периферическую сенсорную нейропатии состоянию на завершение химиотерапии в ходе исследования рака с метастазами в лимфатические узлы (исследование ТАХ 316).
В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
В исследовании ТАХ 316 алопеция, которая длилась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована в 687 из 744 пациентов в группе применения схемы ТАС и в 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.
В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).
В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая длилась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована в 49 из 532 пациентов в группе применения схемы TAC и в 35 из 519 пациентов в группе применения схемы FAC.
В конце исследования после терапии (фактическая медианная продолжительность исследования после терапии составила 77 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
В исследовании TAX 316 с 202 пациенток, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, в 121 пациентки аменорея сохранялась и в течение периода последующего наблюдения.
Нарушение общего и реакции в месте введения препарата
В исследовании TAX 316 среди 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, у 19 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения.
В исследовании GEICAM 9805 среди 5 пациентов с лимфатическим отеком, который наблюдался на момент окончания химиотерапии, у 4 пациентов лимфатический отек сохранялся и в течение периода последующего наблюдения.
Острый лейкоз / миелодиспластический синдром
В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен в 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.
По медианы продолжительности последующего наблюдения 77 месяцев у одного из 532 (0,2%) пациентов, принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследования GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, принимавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечение не диагностировано МДС.
В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследования GEICAM).
Таблица 10
Нейтропенической осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (GEICAM 9805)
Таблица 11
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Таблица 12
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Таблица 13
постмаркетинговый опыт
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)
Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации МДС.
Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Зарегистрированные сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального.
Отдельные случаи судом или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда появляются во время инфузии препарата.
Поражение органов зрения
Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и оговаривали усиленную слезотечение.
У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).
Поражение органов слуха и равновесия
Зарегистрировано отдельные случаи ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.
Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда.
поражение сосудов
Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.
Поражение дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.
Поражение пищеварительной системы
Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.
Гепатобилиарные поражения
Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего у пациентов с нарушениями функции печени.
Поражение кожи и подкожной ткани
Очень редко случаях при лечении доцетакселом были зарегистрированы кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Иногда развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях устойчивой алопеции.
Поражение почек и мочевыводящих путей
Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражения почек. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.
Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции.
Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.
Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.
Метаболические и нутритивные расстройства
Случаи гипонатриемии были зарегистрированы, в основном, в связи с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.
Отчет о подозреваемых побочные реакции
Отчет о подозреваемых побочные реакции после лицензирования лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции.
Запечатанный флакон хранится 2 года.
После вскрытия флакона
Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за его хранение соответствует пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С.
Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 ° С.
После добавления препарата в раствор для инфузий
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за его хранение соответствует пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если разведения осуществлялось в контролируемых проверено асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 ° С и в течение 8:00 при температуре 25 ° С.
Раствор для инфузий высоконасыщенных, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор нельзя использовать; его нужно утилизировать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
По 1 мл, 4 мл, 7 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
АкВида ГмбХ / AqVida GmbH.
Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.
Амакс Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.
72 Хаммерсмит Роуд, Лондон, W14 8TH, Великобритания / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.
Людям с нарушением зрения 