действующее вещество: meropenem;
1 флакон содержит меропенема тригидрат эквивалентно меропенема безводной 500 мг или 1,0 г;
вспомогательные вещества: натрия карбонат моногидрат эквивалентно натрия карбоната безводной.
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый, слегка желтоватый порошок.
Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код АТХ J01D H02.
Фармакодинамика.
Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающим пенициллин (PBP).
Как и в других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС) (Т> МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенема может возникнуть в результате:
снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции Окунитесь)
снижение родства с целевыми PBP;
повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса;
продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемов.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлечен в действия механизм включает непроницаемость мембраны клеток и / или присутствие ефлюксного (ых) насоса (насосов).
Предельные значения МИС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.
1 Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг / л.
2 Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельные значения S / I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется к референсной лаборатории. К тому времени, пока данные о клинической ответ верифицированных изолятов с МИС, выше текущие предельные значения резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.
3 Чувствительность стафилококков к меропенема прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.
4 Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.
5 Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных ФК / ФД, и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.
"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться в местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
В следующей таблице перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
6 Виды, обнаружили естественную промежуточную чувствительность.
7 Все метицилинорезистентни стафилококки резистентны к меропенема.
8 Показатель резистентности> 50% в одной или нескольких странах ЕС.
Фармакокинетика.
У здоровых людей период полувыведения из плазмы составляет примерно 1:00; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л / кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл / мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл / мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения C max соответственно составляли примерно 23, 49 и 115 мкг / мл соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг × ч / мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение C max составляют 52 и 112 мкг / мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8:00 пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.
В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8:00 после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были обнаружены значения показателей C max и периода полувыведения, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).
Распределение.
Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм.
Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамным кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.
Вывод.
Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12:00. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом представляет собой лишь около 2% от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл / мин), в 5 раз - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл / мин) и в 10 раз - у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК 80 мл / мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Нарушение функций печени.
Исследование при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Взрослые пациенты.
Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальными инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.
Дети.
Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг / кг продемонстрировали значение C max , что приближаются к значениям, выявленных у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобны, наблюдавшиеся во всех взрослых, кроме молодых пациентов (
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг / кг каждые 8:00 было достигнуто T> MIC 60% относительно P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста.
Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечный клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.
Европенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:
Европенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.
Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Повышенная чувствительность к любому другому антибактериального средства группы карбапенемов.
Тяжелая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) до любого другого типа бета-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллина или цефалоспоринов).
Исследование взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.
Пробенецид конкурирует с меропенемом по активному канальцевой вывода и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.
Потенциальное воздействие Европенему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ждать.
При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дня составило 60-100%. Через быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.
Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта внутрь применяемых антикоагулянтов препаратов, в том числе варфарина у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровня МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.
Особенности применения.
При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальных средств, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемов.
Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда с летальным исходом реакции повышенной чувствительности.
Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемов, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенема. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.
При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и обратиться к ответным мерам.
При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэтому важно внимательно отнестись к пациентам, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применение специфического лечения, направленного против Clostridium difficile . Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.
Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о нападениях.
В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.
Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировка дозы не требуется.
Лечение меропенемом может вызвать положительный результат прямого или косвенного теста Кумбса.
Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты / вальпроата натрия не рекомендуется.
Европенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.
Неизвестно, проникает меропенем в грудное молоко. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, прекратить грудное вскармливание, или прекратить лечение меропенемом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке препарата.
Доза меропенема и продолжительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.
Европенем в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг / кг три раза в сутки у детей лучше всего подходит для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp .
Таблица 1
Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг.
Европенем обычно следует применять в виде инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.
Кроме того, дозы до 1 г можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности введения взрослым препарата в дозе 2 г в виде болюсной инъекции ограничены.
Таблица 2
Доза для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл / мин.
Данные по применению указанных в Таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.
Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.
Рекомендаций по установленной дозы для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.
Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Дозирование для пациентов пожилого возраста.
Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл / мин коррекции дозы не требуется.
Таблица 3
Доза для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг.
Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.
Европенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг / кг можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг / кг в виде болюсной инъекции, ограничены.
Дети с массой тела более 50 кг.
Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.
Проведение болюсной инъекции.
Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Европенем в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг / мл.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в течение 3:00 при комнатной температуре (15-25 в С).
С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно.
Если лекарственное средство сразу же не использовать, срока и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Проведение внутривенной инфузии.
Раствор для инфузий следует готовить путем растворения лекарственного средства Европенем в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инъекций до получения концентрации 1-20 мг / мл.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий с использованием 0,9% раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6:00 при комнатной температуре (15-25 в С) или в течение 24 часов при температуре 2-8 в С. Приготовленный раствор, если он был охлажден следует использовать в течение 2:00 после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, срока и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор Европенему следует использовать немедленно, то есть в течение 1:00 после приготовления.
Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.
Относительное передозировки возможно у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем указанных побочных реакций, и, как правило, проявляются в легкой форме и проходят после отмены препарата или снижения дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.
У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.
Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.
В 4872 с 5026 пациентов частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота / рвота (1,4%) и воспаление в месте введения инъекции (1,1%). Частыми нежелательными явлениями со стороны лабораторных показателей были тромбоцитоз (1,6%) и повышение уровня печеночных ферментов (1,5-4,3%).
В приведенной ниже таблице все побочные реакции указанные классом системы органов и частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы Европенему для внутривенных инъекций и инфузий.
Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.
Раствор следует встряхнуть перед использованием.
Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Европенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.
Европенем, который будет использоваться для болезненных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.
Меропенем во флаконах для инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы для проведения инфузий.
По 500 мг или по 1,0 г в стеклянном флаконе 20 мл, по 1 или по 10 флаконов в картонной коробке.
По рецепту.
Факта Фармасьютичи С.п.А.
Нуклео Индустриал С. Атто (лок. С. Николо 'А Тордино) - 64100, Терамо (ТО), Италия.
Людям с нарушением зрения 