Инструкция к препарату Ириносиндан концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг мл флакон 5 мл №1

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорид тригидрат;

вспомогательные вещества: сорбит Е 420, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Иринотекан. Код АТС L01X X19.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Ириносиндан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или при неэффективности цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Ириносиндан в комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость;
• повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида или другим компонентам препарата
• период беременности и кормления грудью
• гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);
• выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;
• общее состояние пациента> 2 (по классификации ВОЗ)
• тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 10 ⁹ / л);
• совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Способ применения и дозы

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор Ириносиндану для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Ириносиндан следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат нельзя применять его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Ириносиндан из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий или 0,9% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендуемая доза составляет 350 мг / м ² поверхности тела, которую следует вводить путем инфузии в течение 30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако можно применять схему дозирования - 1 раз в неделю - пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и требуют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечившихся).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м ² , введенных путем инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила .

Дозы и способ применения цетуксимаба при одновременном применении иринотекана следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан применяют в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1:00 после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при одновременном применении иринотекана следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы: Ириносиндан следует вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии в дозе иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от высокого уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15 - 20% при появлении следующих побочных эффектов:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (нейтропения III - IV уровня токсичности и лихорадка II - IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);
• НЕ гематологические симптомы токсичности (III - IV уровень).

Продолжительность лечения лечения Ириносинданом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

В качестве монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновое время более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м ² .
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / м ² .
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применяют.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотекана в составе комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ириносиндан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует пристального надзора.

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозирования - 1 раз в неделю - можно применять пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющих риск возникновения тяжелой нейтропении.

Побочные реакции

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например угревая сыпь). Информацию о побочных реакций на иринотекан при одновременном применении с цетуксимабом можно найти в инструкции для медицинского применения соответствующих препаратов. Артериальная гипертензия III степени была основным значимым фактором риска при добавлении бевацизумаба в комплекс иринотекан / 5-фторурацил / фолиновая кислота. Кроме того, наблюдалось незначительное увеличение побочных эффектов побочных эффектов химиотерапии - ¾ степени диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию иринотекан / 5-ФУ отдельно.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно к реакциям, характерных для применения капецитабина в монотерапии или с большей частотой, чем характерно для лечения капецитабином в монотерапии, включали:

очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия

часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда

часто, побочные реакции III - IV степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

При лечении капецитабином в комбинации иринотекана и бевацизумабом побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось в дополнение к реакций, характерных для монотерапии капецитабином, или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции III и IV степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

При применении иринотекана наблюдалась совокупность таких факторов как миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, задержка жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея, дегидратация. Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определенная по НИР как 4 стадия нейтропении и 2 стадия лихорадки. Основными причинами госпитализации, связанной с препаратом, были: диарея с или без тошноты и рвота нейтропения / лейкопения с или без диареи и / или лихорадки; тошнота и / или рвота. Частыми причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

Побочные эффекты приведены с последующей частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редкие (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (не могут быть оценены из имеющихся данных).

пищеварительный тракт

Поздняя диарея. Диарея (возникает более чем через 24 часа после инфузии) - дозообмежувальна токсичность иринотекана гидрохлорида.

При монотерапии: очень часто - наблюдается тяжелая диарея. Среднее время начала первых жидких испражнений - 5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида. 

В составе комбинированной терапии: очень часто - наблюдается тяжелая диарея иногда - отдельные случаи псевдомембранозного колита, в редких случаях обусловленного Clostridium difficile.

Тошнота и рвота

При монотерапии: очень часто - тяжелые случаи тошноты и рвоты у 10% пациентов, которые лечились противорвотное средствами.

В составе комбинированной терапии: часто - ниже частота случаев тяжелой тошноты и рвоты. 

обезвоживание

Часто - обезвоживание организма обычно связано с диареей и / или рвотой; нечасто: отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших диарею и / или рвота, что привело к обезвоживанию организма.

Другие желудочно-кишечные нарушения

Часто - в результате применения иринотекана гидрохлорида и / или лоперамида запор отмечался:

• при монотерапии - менее чем у 10% пациентов;
• при комбинированной терапии - у 3,4% пациентов.

Иногда - наблюдались отдельные случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; редко - колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника. К другим побочным эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит. Заболевания прямой кишки. Кандидоз пищеварительного тракта. С применением иринотекана связывают редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови

Нейтропения - дозообмежувальний токсический эффект. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Во время монотерапии: очень часто - наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов 3 ) лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3 )

анемия (с гемоглобином 3 ).

Почти у всех пациентов эти показатели восстанавливаются на 22-й день.

В составе комбинированной терапии: очень часто - наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов 3 ) (восстановление показателей обычно наблюдается на 7-8-й день); лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3 ) инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, анемия (с гемоглобином 3 ). В постмаркетинговом периоде надзора было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей. Сепсис. Иногда - отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности встречаются у пациентов, перенесших сепсис.

Острый холинергический синдром

Распространены: основными признаками являются ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, брадикардия, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленное слюнотечение, которые наблюдаются во время инфузии или в пределах первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда встречается астения как тяжелая побочная реакция, лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию сосудов, внезапный летальный исход, тромбофлебит, тромбоз с стороны сердечно-сосудистой системы).

Редкие: в отдельных случаях наблюдается артериальная гипертензия во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы

Редко - интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратами в легких, является редким эффектом при терапии иринотеканом; ранним эффектом является одышка.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпания на коже.

Очень часто - алопеция, которая имеет обратимый характер; иногда - умеренные кожные реакции.

Со стороны иммунной системы

Редко - наблюдаются реакции гиперчувствительности, отдельные случаи анафилактических или анафилактоидных реакций.

Костно-мышечная система

Редко - в начале инфузии наблюдаются сокращение или спазмы мышц, парестезии.

лабораторные исследования

Часто - при монотерапии иринотеканом наблюдается преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня креатинина в сыворотке крови; очень часто - при терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются преходящие уровне (I и II степени) аланинаминотрансферазы, глутамат-оксалотрансаминазы, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Преходящий III степень наблюдается у пациентов, IV степень не наблюдается.

Редко - зустичаються повышение уровня амилазы и / или липазы; единичные случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые главным образом обусловлены диареей и рвотой. Гипомагнезиемия.

Расстройства нервной системы

Нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки.

Очень редкие: отмечаются преходящие расстройства речи, связанные с инфузиями иринотекана гидрохлорида.

Со стороны репродуктивной системы - боль в молочных железах.

Общие расстройства: уменьшение массы тела, экстравазация, синдром лизиса опухоли, изменения в месте введения.

Передозировка

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, что вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Особенности применения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью из-за высокой токсичности.

Женщинам, репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Дети

Ириносиндан не применять для лечения детей.

Особые меры безопасности

При приготовлении и введении Ириносиндану следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Особенности применения

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

• лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ)
• в редких случаях, когда пациенты не следуют рекомендациям по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроля.

Поздняя диарея.

Пациентам следует повидомиты о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения Ириносиндану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианный время развития первого эпизода жидкого стула составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние> 2 по классификации ВОЗ) пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить обильное питье, содержащий электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейной терапию.

Рекомендуемая противодиарейными терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2:00). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, сопровождающаяся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г / л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая гидратации) диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая

диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Ириносиндану. Рекомендуемая доза - 125 мг / м ² ,  которую вводят путем инфузии в течение 90 мин. 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать на 2 недели перерыв. 

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови. 

Со стороны системы крови.

Во время лечения Ириносинданом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов 1 г / л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении Ириносиндану рекомендуется уменьшить дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществляться перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением Ириносиндану рекомендуется профилактическое лечение противорвотное средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический симптом.

При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.

Следует быть осторожными относительно пациентов с бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Ириносиндану.

Со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходим постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии Ириносиндану.

Лица пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы Ириносиндану для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать Ириносиндан пациентам, у которых имеется кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам, ослабленным в результате воздействия препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана), иммунитетом живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации пациентов, принимающих иринотекана, живыми вакцинами. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекана в сочетании с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупреждать о возможности появления головокружения и зрительных расстройств при лечении иринотеканом развивающихся в течение 24 часов и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключить взаимодействие между Ириносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана как миелосупрессия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметическая средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может привести к развитию вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYРЗА (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к снижению концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукуючимы ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитон), препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное назначение вакцины против желтой лихорадки из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно назначать:

Живые атенуйованих вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место подавление иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью Циклоспорин, такролимус из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаба отсутствуют.

У пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно модифицировать дозу иринотекана. 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Иринотекан - антинеопластическую средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида камптотекы острой ( Camptotheca acuminata ), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомеразы I - ДНК и предупреждают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация / час (АUС) в плазме для SN-38 составляют 2-8% от таковых для иринотекана. И иринотекан и SN-38 существуют в активной лактонном и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимая равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика. После инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциальный, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6:00. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10:00. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50-350 мг / м ² площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1:00 после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином. 

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразы и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1 / 50-1 / 100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг / м ² ) до 50% (300 мг / м ² ).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста . Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и младше 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц моложе 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6:00. AUC _0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол . Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса . Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность . Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенного путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность . Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовалась.

Основные физико-химические свойства

прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. 

Упаковка

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл, или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке картонной. 

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма СРЛ, Румыния.

Актавис Италия С.п.А., Италия.

Местонахождение

Бульвар Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.