действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ольмезартана медоксомила 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг ольмезартана медоксомила 20 мг и гидрохлоротиазида 25 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат оболочка Opadry О2А22352 или О2А24576 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства.
Кардосал ® плюс 20 / 12,5: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красновато-желтого цвета, с тиснением «С 22» с одной стороны.
Кардосал ® плюс 20/25: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-розового цвета, с тиснением «С 24» с одной стороны.
Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A08.
Фармакодинамика.
Кардосал ® плюс является комбинированным препаратом блокатора рецепторов ангиотензина II, ольмезартана медоксомила и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное гипотензивное действие, в результате чего артериальное давление снижается сильнее, чем при применении каждого из компонентов в отдельности.
Прием препарата Кардосал ® плюс 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение артериального давления на 24 часа до следующего приема.
Ольмезартана медоксомил.
Ольмезартана медоксомил - это селективный блокатор рецепторов ангиотензина II (типа AT 1 ), предназначенный для приема внутрь. Ангиотензин II - основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-, который играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Он вызывает сужение сосудов, индуцирует синтез и секрецию альдостерона, стимулирует сердечную деятельность и реабсорбцию натрия почками. Ольмезартан подавляет эффекты ангиотензина II, направленные на сужение сосудов и секрецию альдостерона, блокируя AT 1 рецептор в тканях, в том числе в гладкой мускулатуре сосудов и в надпочечниках. Действие ольмезартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное связывание ольмезартана с AT 1 рецепторами ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией ольмезартана медоксомил оказывает устойчивое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффект «первой дозы»), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.
Прием 1 раз в сутки ольмезартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение артериального давления в течение 24 часов до следующего приема. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, что и в результате его применения дважды в сутки в той же дозе.
В случае непрерывного лечения максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигиперензивний эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.
Влияние ольмезартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.
Рандомизированное исследование применения ольмезартана и профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное в 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года, пациенты получали ольмезартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивных средств, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследования показало значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии в пользу ольмезартана. После корректировки, в различиях в показателях АО данное снижение риска перестало быть статистически значимым. В 8,2% (в 178 из 2160) пациентов в группе ольмезартана и в 9,8% (в 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших ольмезартан, и в 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе ольмезартана была численно более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.
В испытании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние ольмезартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний в 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,1 года, пациенты получали ольмезартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоение сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута в 116 пациентов в группе ольмезартана (41,1%) и в 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24) p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов получали, которые ольмезартан (14,2%) и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших ольмезартан и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода - 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода 3 (1, 1%) и 7 (2,5%), соответственно.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II были исследованы в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на результат почечных и / или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, в то время как по сравнению с монотерапией имел место повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискиреном к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно сосудистыми заболеваниями, или обоими заболеваниями. Данное исследование было прервано ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения инсульта были частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были частыми в группе, принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид - это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигиперензивнои действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлорида (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензина II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2:00 после приема, максимальный эффект достигается через 4:00, а действие сохраняется в течение 6-12 часов.
По данным эпидемиологических исследований длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
Комбинированная терапия олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом.
При комбинированной терапии ольмезартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом антигипертензивный эффект аддитивно усиливается и, как правило, превышает эффекты каждого из компонентов в отдельности. По объединенными данным плацебо-контролируемых исследований, в результате применения ольмезартана медоксомила / гидрохлоротиазида в дозе 20 / 12,5 мг и 20/25 мг среднее снижение систолического / диастолического артериального давления в конце интервала дозирования (с коррекцией на эффект плацебо) составило в соответствии с 12/7 мм рт.ст. и 16/9 мм рт.ст. Возраст и пол клинически значимого влияния на эффективность комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом не оказывали.
При применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг и 25 мг у пациентов, у которых эффективность монотерапии ольмезартана медоксомилом в дозе 20 мг была недостаточной, наблюдалось дополнительное снижение среднесуточного систолического / диастолического артериального давления, измеренный с помощью амбулаторного мониторинга артериального давления (на 7 / 5 мм рт.ст. и 12/7 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями, которые достигнуты в результате монотерапии ольмезартана медоксомилом). При измерении артериального давления традиционным методом дополнительное снижение среднего систолического / диастолического артериального давления в конце интервала дозирования составило соответственно 11/10 мм рт.ст. и 16/11 мм рт.ст. (По сравнению с начальными значениями).
Комбинированная терапия олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом оставалась эффективной в течение длительного периода лечения (1 год). В случае отмены ольмезартана медоксомила (который применялся как в комбинации с гидрохлоротиазидом, так и отдельно) рикошетной артериальной гипертензии не наблюдалось.
Влияние комбинированного препарата ольмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида сердечно-сосудистые осложнения и смертность от них в настоящее время не известно.
Фармакокинетика.
Всасывания и распределение.
Ольмезартана медоксомил - это пролекарства. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит ольмезартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. Ни в плазме, ни в продуктах выделения ольмезартана медоксомил или боковая медоксомильна группа в неизмененном виде не проявлялись. Средняя биодоступность ольмезартана в форме таблеток составляла 25,6%. Максимальная концентрация (C ю x ) ольмезартана в плазме крови достигается через 2:00 после приема внутрь. В случае однократного приема внутрь в дозе до 80 мг концентрация олмесартана в плазме увеличивается примерно пропорционально дозе. Еда оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому ольмезартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике ольмезартана у лиц разного пола не выявлено. Ольмезартан активно связывается с белками плазмы (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами вследствие конкуренции за связывание с белками плазмы небольшой (подтверждение тому - отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). С клетками крови ольмезартан связывается незначительно. Средний объем распределения после введения небольшой (16-29 л).
В случае приема внутрь ольмезартана медоксомила в комбинации с гидрохлоротиазидом медиана времени достижения С max гидрохлоротиазида в плазме крови составляла 1,5-2 г. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы на 68%, а его мысленный объем распределения составляет 0,83-1, 14 л / кг.
Метаболизм и элиминация.
Суммарный клиренс ольмезартана для плазмы крови составляет приблизительно 1,3 л / час (коэффициент вариации 19%) и по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л / час) относительно невысок. После однократного приема внутрь ольмезартана медоксомила, меченого изотопом 14 C, 10-16% радиоактивной метки оказывались в моче (большая часть - в течение 24 часов после приема); радиоактивная метка оставшуюся проявлялась в кале. Учитывая, что системная биодоступность препарата составляет 25,6%, можно рассчитать, что ольмезартан Всосавшийся выводится как почками (примерно на 40%), так и гепатобилиарной системой (примерно на 60%). Вся радиоактивная метка, обнаружена в продуктах выделения, находилась в составе ольмезартана. Других значимых метаболитов обнаружено не было. В желудочно-печеночном круговорота ольмезартан участия практически не принимает. Поскольку большая часть ольмезартана выводится с желчью, применять его пациентам с обструкцией желчных протоков противопоказано. Конечный период полувыведения ольмезартана после многократного приема внутрь изменяется в диапазоне от 10 до 15 г. Стационарный состояние достигался после первых нескольких приемов; после 14 дней многократного применения дальнейшего накопления препарата не наблюдалось. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5-0,7 л / час и от дозы препарата не зависел.
Гидрохлортиазид.
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь около 60% дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250-300 мл / мин. Конечный период полувыведения составляет около 10-15 часов.
Комбинация ольмезартана медоксомила с гидрохлоротиазидом.
В случае применения гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартаном медоксомилом системная биодоступность первого снижается примерно на 20%, однако подобное снижение не имеет клинического значения. Фармакокинетика ольмезартана в случае его применения в комбинации с гидрохлоротиазидом не меняется.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет и старше).
У пациентов пожилого возраста (65-75 лет), больных артериальной гипертензией, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ольмезартана в стационарном состоянии была примерно на 35% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов очень пожилого возраста (≥75 лет ) - примерно на 44% выше.
Исходя из имеющихся данных, можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и больных артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC ольмезартана в стационарном состоянии была соответственно на 62%, 82% и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.
Нарушение функции печени.
После однократного приема внутрь AUC ольмезартана у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести была соответственно на 6% и 65% выше, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы с такими же демографическими показателями. У здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести несвязанная фракция ольмезартана через 2:00 после приема составляла соответственно до 0,26%, 0,34% и 0,41%. После многократного применения средняя AUC ольмезартана у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы с такими же демографическими показателями. Значение C ю x ольмезартана у пациентов с нарушениями функции печени и здоровых добровольцев были похожими. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эффективность ольмезартана медоксомила не определена. На фармакокинетику гидрохлоротиазида нарушение функции печени существенно не влияли.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственное средство колесевелам, что связывает желчные кислоты:
Одновременный прием 40 мг ольмезартана медоксомила и 3750 мг колесевеламу гидрохлорида у здоровых испытуемых приводил к снижению C max на 28% и к снижению AUC на 39% для препарата ольмезартана. Меньшее влияние, снижение C max и AUC на 4% и 15%, соответственно, наблюдался, когда ольмезартана медоксомил назначали по 4:00 до приема колесевеламу гидрохлорида. Период полувыведения ольмезартана снижался на 50 - 52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием ольмезартана происходило в 4:00 к приему колесевеламу гидрохлорида.
Лечение эссенциальной гипертонии.
Комбинированный препарат Кардосал ® плюс предназначен для взрослых пациентов, у которых применение одного только ольмезартана медоксомила не обеспечивает снижения артериального давления до необходимого уровня.
Аллергическая реакция (чувствительность) на действующие вещества, на любую из вспомогательных веществ или на другие производные сульфаниламидов (гидрохлоротиазид также является производным сульфаниламидов).
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
Стойка гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.
Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных путей. Беременные или женщины, которые планируют забеременеть.
Совместное применение Кардосал ® плюс и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2 ).
Потенциально возможные взаимодействия связаны с применением как ольмезартана медоксомилом так и гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение не рекомендуется:
Препараты лития.
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и, иногда, с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Кардосал ® плюс в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым эти препараты необходимо назначать одновременно, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.
Одновременное применение, что требует осторожности:
Баклофен.
Может усиливаться гипотензивное действие.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПЛЗ).
НПЛЗ (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г / сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПЛЗ) могут ослаблять гипотензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, в обезвоженных или пациентов пожилого возраста с заболеваниями почек) на фоне применения блокаторов рецепторов ангиотензина II одновременно с препаратами, которые ингибируют циклооксигеназу, эти нарушения могут усиливаться, в частности может возникать острая почечная недостаточность, которая, однако в большинстве случаев носит обратимый характер. Поэтому указанные препараты в комбинации друг с другом следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты при этом должны употреблять достаточное количество жидкости. Кроме того, после начала комбинированной терапии и затем с регулярным интервалом функция почек у пациентов должна контролироваться.
Одновременное применение, что требует особого внимания:
Амифостин .
Может усиливаться антигипертензивное действие.
Другие гипотензивные средства.
Антигипертензивный эффект препарата Кардосал ® плюс может усиливаться в случае его применения одновременно с другими препаратами, которые снижают артериальное давление.
Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты.
Могут усилить проявления ортостатической гипотензии.
Потенциально возможные взаимодействия с олмесартаном медоксомилом.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-.
Данные клинических испытаний показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС), связана с общим применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с использованием одного средства, действующего на РААС.
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови.
Учитывая опыт применения других лекарственных средств, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему, концентрация калия в сыворотке крови может увеличиваться при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других препаратов, способных повышать концентрацию калия в крови (например, гепарин , ингибиторы АПФ). При назначении препарата Кардосал ® плюс одновременно с препаратами, которые влияют на уровень калия, рекомендуется контролировать сывороточную концентрацию калия.
Лекарственное средство колесевелам, что связывает желчные кислоты.
Совместное применение лекарственного средства колесевеламу гидрохлорида, что связывает желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и пиковую концентрацию ольмезартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием ольмезартана медоксомила как минимум за 4:00 до приема колесевеламу гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема ольмезартана медоксомила как минимум за 4:00 до приема колесевеламу гидрохлорида.
Дополнительная информация.
Отмечалось умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (магния-алюминия гидроксидом). Ольмезартана медоксомил не оказывает значительного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. У здоровых добровольцев, принимавших ольмезартана медоксомил одновременно с правастином, клинически значимых изменений фармакокинетики этих препаратов не отмечалось. В исследованиях in vitro клинически значимого угнетения олмесартаном активности изоферментов IA1 / 2, IIA6, IIC8 / 9, IIC19, IID6, IIE1 и IIIA4 цитохрома Р450 у человека обнаружено не было; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных ольмезартан или оказывал незначительное индуцирующее действие, или не оказывал никакой. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии указанных изоферментов семейства цитохрома P450, не ожидается.
Потенциально возможные взаимодействия гидрохлоротиазида.
Гипокалиемический действие гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые вызывают потерю калия и гипокалиемии (например, при одновременном назначении диуретиков, слабительными средствами, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.
Соли кальция.
За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке должен контролироваться, а соответствующая доза кальция - корректироваться.
Холестирамин и колестипол.
На фоне применения анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида замедляется
Сердечные гликозиды.
Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, которые вызываются тиазидами, увеличивают риск развития аритмии.
Лекарственные средства, эффективность которых зависит от изменений концентрации калия в сыворотке крови. В случае применения препарата Кардосал ® плюс одновременно с лекарственными препаратами, эффективность которых зависит от изменений концентрации калия в сыворотке крови (например, сердечных гликозидов и антиаритмическими средствами), а также с препаратами , вызывающие аритмию пируэтной типа (желудочковой тахикардии), в том числе с некоторыми антиаритмическими средствами, рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови и ЭКГ:
Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин).
Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.
Антихолинергические средства (например, атропин и биперидена).
Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.
Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин).
Терапия тиазиды может влиять на толерантность к глюкозе. Может быть необходима коррекция дозы сахароснижающих средств.
Метформин.
Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, который вызывается функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.
Бета-блокаторы и диазоксид.
Гипергликемическая эффективность бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.
Прессорные амины (например, норадреналин).
Эффективность прессорных аминов может снижаться.
Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).
Поскольку гидрохлоротиазид иногда вызывает увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке, может быть необходима коррекция дозы урикозурических препаратов для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. В случае применения аллопуринола одновременно с тиазидами частота аллергических реакций на аллопуринол может увеличиваться.
Амантадин.
Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, амантадина.
Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат).
Тиазиды могут снижать выведение почками противоопухолевых препаратов и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.
Салицилаты. В случае приема салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.
Метилдопа.
В литературе описаны отдельные случаи гемолитической анемии в результате применения гидрохлоротиазида в комбинации с метилдофой.
Циклоспорин.
Одновременное применение тиазидов с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.
Тетрациклин.
Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызываемую тетрациклином. К доксициклину это взаимодействие, вероятно, не относится.
Уменьшение объема циркулирующей крови.
У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленными интенсивной терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. До начала применения препарата Кардосал ® плюс указанные выше явления следует устранить.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).
Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.
Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходимым, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.
Другие явления, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-(например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с патологией почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, испытывая острую артериальную гипотонию, азотемию, олигурии или, в отдельных случаях, острую почечную недостаточность.
Реноваскулярная гипертензия.
Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушение функции почек и трансплантация почки.
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ® плюс применять не следует. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ³30 мл / мин, но ® плюс следует применять с осторожностью, при этом рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушениями функции почек может возникать азотемия, вызванная тиазидными диуретиками. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, необходим тщательный пересмотр схемы лечения и, возможно, отмена диуретиков. Клинический опыт применения препарата Кардосал ® плюс пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует.
Опыт применения ольмезартана медоксомила пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени до сих пор отсутствует. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут вызвать печеночную кому. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал ® плюс противопоказан.
Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Как и в случае других вазодилататоров, ольмезартана медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Первичный альдостеронизм.
Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому препарат Кардосал ® плюс таким пациентам не рекомендуется.
Метаболические и эндокринные эффекты.
Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом нужно корректировать дозу инсулина или пероральных сахароснижающих средств. Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета.
На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать побочные действия, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры. Гидрохлоротиазид способен повышать уровень свободного билирубина в сыворотке крови.
Электролитные нарушения.
Как и в случае любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса есть такие симптомы: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны пищеварительного тракта, в частности тошнота и рвота. Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, при резком увеличении диуреза, при недостаточном потреблении электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ как сопутствующих препаратов. С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном медоксомилом, входящий в состав препарата Кардосал ® плюс, может вызывать гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и / или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать должным образом. Препарат Кардосал ® плюс следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови. Данных о том, что ольмезартана медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемии, вызываемую диуретиками, нет. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и преходящее повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений в метаболизме кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом паратиреотоксикоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить. Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может привести к гипомагниемии. У пациентов с отеками может в жаркую погоду возникать гипонатриемия разбавления.
Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидами, препарат Кардосал ® плюс не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития.
Спру-образная энтеропатия:
В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диареи со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших ольмезартан; причиной ее возникновения является, вероятно, местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если данные симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном, необходимо исключить другую этиологию. Следует рассмотреть возможность отмены применения ольмезартана медоксомила в тех случаях, когда другой этиологии не обнаружено. В тех случаях, когда симптомы исчезают, и данные биопсии подтверждают диагноз спру-подобной энтеропатии, терапию олмесартаном медоксомилом восстанавливать не следует.
Этнические различия.
Как и в случае других блокаторов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивное действие ольмезартана медоксомила у представителей негроидной расы выражена несколько слабее, чем у представителей других рас (возможно, из-за того, что у представителей негроидной расы чаще встречается низкий уровень ренина).
Антидопинговый тест.
Гидрохлоротиазид, что входит в состав этого препарата, может давать ложноположительный результат в антидопинговом тесте.
Беременность.
Кардосал ® плюс противопоказан беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Если беременность подтверждается во время лечения Кардосал ® плюс, лечение следует немедленно прекратить, и в случае необходимости, препарат должен быть заменен другим лекарственным средством, разрешенным к использованию в период беременности.
Другие меры .
Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с распространенным артериосклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульта.
Риск аллергических реакций на гидрохлортиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без перечисленных заболеваний в анамнезе.
По данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызвать обострение или активацию системной красной волчанки.
Данный препарат содержит лактозу. Препарат не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным женщинам или женщинам, которые планируют беременность
Эпидемиологические данные, касающиеся риска тератогенного действия, обусловленной применением блокаторов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности, не позволяют сделать определенных выводов, однако незначительное увеличение риска не исключено. В контролируемых эпидемиологических исследованиях никаких данных, касающихся риска тератогенного действия блокаторов рецепторов ангиотензина II, получено не было, однако нельзя исключить, что на фоне применения препаратов этого класса риск аналогичного действия может увеличиваться. За исключением случаев, когда блокаторы рецепторов ангиотензина II применяются с жизненно важных причин, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные средства, безопасность которых при беременности доказана. В случае диагностирования беременности блокаторы рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и при необходимости начать лечение другими препаратами.
Установлено, что терапия блокаторами рецепторов ангиотензина II во время II и III триместров беременности не исключено появление эффектов фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотония, гиперкалиемия).
В случае если блокаторы рецепторов ангиотензина II применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести УЗИ на предмет функции почек и развития черепа у плода.
За новорожденными, матери которых применяли блокаторы рецепторов ангиотензина II, следует внимательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии.
Опыт применения гидрохлоротиазида при беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Результаты экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и неблагоприятное воздействие на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопения.
Гидрохлортиазид не предназначен для лечения водянки у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, так как он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты и при этом не приносить должного пользы для лечения заболевания.
Гидрохлортиазид также не рекомендуется применять для лечения ессенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех редких случаев, когда нельзя использовать другие препараты.
Комбинированное лекарственное средство. Ольмезартана медоксомил / Гидрохлоротиазид.
Согласно Кардосал® плюс противопоказан беременным женщинам или женщинам, которые планируют беременность.
Период кормления грудью.
Инофрмация по применению препарата Кардосал ® плюс во время кормления грудью до сих пор отсутствует, поэтому женщинам, кормящим грудью, препарат не следует. Вместо него можно применять другие препараты, безопасность которых в период кормления грудью доказана, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.
Гидрохлоротиазид в небольших количествах попадает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов, вызывающих интенсивный диурез, могут подавлять образование молока. Если его применение крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Применять препарат Кардосал ® плюс в период кормления грудью не рекомендуется. При применении Кардосал ® плюс во время кормления грудью доза должна быть максимально низкой.
Препарат Кардосал ® плюс может вызвать незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Иногда у больных, принимающих антигипертензивные средства, могут наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость, вследствие чего может снижаться реакция.
Взрослые.
Кардосал ® плюс не является препаратом первого выбора. Он предназначен для пациентов, у которых применение одного только ольмезартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня артериального давления.
Таблетки препарата Кардосал ® плюс принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
При наличии клинических показаний допускается перевод пациента с монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг сразу на комбинированный препарат, однако при этом следует учитывать тот факт, что максимальная гипотензивное действие ольмезартана медоксомила достигается через 8 недель после начала лечения.
Рекомендуется титрования дозы каждого из компонентов:
Ольмезартана медоксомила / гидрохлоротиазид в дозе 20 / 12,5 мг можно назначать пациентам, у которых применение одного только ольмезартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня артериального давления.
Ольмезартана медоксомил / гидрохлоротиазид в дозе 20/25 мг можно назначать пациентам, у которых применение ольмезартана медоксомила / гидрохлоротиазид в дозе 20 / 12,5 мг не обеспечивает необходимого уровня артериального давления.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Пациентам пожилого возраста комбинированный препарат рекомендуется применять в той же дозе, что и обычным взрослым пациентам.
В случае применения препарата Кардосал ® плюс пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл / мин) рекомендуется периодически контролировать функцию почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ® плюс противопоказан.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат Кардосал ® плюс следует применять с осторожностью. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести ольмезартана медоксомил рекомендуется применять в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки, а максимальная доза не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени, которые уже принимают диуретики и (или) другие антигипертензивные средства, рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек. Опыт применения ольмезартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, а также с холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал ® плюс применять не следует.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Кардосал ® плюс у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения.
Таблетки глотают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжевывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.
Специальная информация, касающаяся симптомов или лечения передозировки Кардосал ® плюс отсутствует.
За пациентом следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Лечение симптоматическое и зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. Могут быть рекомендованы рвотные средства и / или промывание желудка. При лечении передозировки иногда рекомендуется активированный уголь. Следует регулярно контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и быстро провести инфузию изотонического раствора натрия хлорида.
Наиболее вероятными проявлениями передозировки ольмезартана медоксомила является артериальная гипотензия и тахикардия, кроме того, может возникать брадикардия. Передозировка гидрохлоротиазидом сопровождается электролитными нарушениями (гипокалиемией, гипохлоремия) и обезвоживанием, обусловленным чрезмерным диурезом. Частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы и / или усиливать аритмию, которая возникает в результате применения сопутствующих препаратов (сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).
Выводится ольмезартан или гидрохлоротиазид при гемодиализе, неизвестно.
Чаще всего при применении препарата возникают такие побочные реакции, как головная боль (2,9%), головокружение (1,9%), повышенная утомляемость (1,0%).
Гидрохлоротиазид может вызвать или усиливать гиповолемию, что может приводить к нарушению электролитного баланса.
В клинических исследованиях, в которых участвовали 1155 пациентов, принимавших ольмезартана медоксомил / гидрохлоротиазид в дозе 20 / 12,5 мг или 20/25 мг, и 466 пациентов, получавших плацебо (длительность применения препаратов составляла до 21 месяца), общая частота побочных действий на фоне комбинированной терапии ольмезартана медоксомилом / гидрохлоротиазидом была примерно такой же, что и на фоне применения плацебо. Частота случаев отмены препарата в связи с побочными действиями в группе «Олмесартана медоксомил / гидрохлоротиазид 20 / 12,5 мг - 20/25 мг» (2%) и в группе «плацебо» (3%) также была примерно одинаковой. В целом, частота побочных действий на фоне комбинированной терапии ольмезартана медоксомилом / гидрохлоротиазидом (по сравнению с плацебо) не зависела от возраста (больные в возрасте до 65 лет по сравнению с больными в возрасте от 65 лет), пола или расы пациентов, хотя головокружение у пациентов в возрасте от 75 лет возникало несколько чаще.
Кроме того, безопасность препарата при применении высоких доз изучалась в клинических исследованиях, в которых участвовали 3709 пациентов, принимавших ольмезартана медоксомил в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 40 мг / 12,5 мг и 40 мг / 25 мг. Побочные реакции, которые наблюдались во время проведения клинических исследований, в постмаркетинговых исследованиях или информация о которых была получена за спонтанными сообщениями, а также побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов препарата ольмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида, приведены в следующей таблице.
Для классификации частоты побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Были сообщения о нескольких случаях рабдомиолиза, который находился во временном взаимосвязи с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II.
5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Менарини Интернэшонал Оперейшонс Люксембург С.А.
Местонахождения. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.
БЕРЛИН-Хеми АГ.
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
По лицензии ДАИЧИ САНКИО Юроуп ГмбХ.
Людям с нарушением зрения 