действующее вещество: ривароксабан;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг круглые двояковыпуклые красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.
таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг круглые двояковыпуклые коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.
Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.
Фармакодинамика.
механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирования тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.
У пациентов, которые получают ривароксабан для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг 2 раза сутки или от 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 сек.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 секунд в пациентов, которые получали по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 секунд, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 секунд.
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии при НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий
Клиническая программа исследований препарата Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.
Ксарелто® не уступает варфарина по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС). Среди пациентов, получавших лечение по протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабана и 241 (2,16% в год) - на варфарин (ВР 0,79 ; 95% ДИ, 0,66-0,96; р <0,001 по показателю "не уступает"). Среди всех пациентов, рандомизированных и проанализированы в период приема препаратов первичные события определялись в 269 пациентов на ривароксабана (2,12% в год) и 306 на варфарин (2,42% в год) (ВР 0,88; 95% ДИ, 0,74-1,03; р <0,001 по показателю "не уступает"; Р = 0.117 по показателю «превосходит»).
Среди пациентов, получавших варфарин, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (от 2 до 3) в среднем 55% времени (медиана 58%, интерквартильний диапазон - от
43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне МНО в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В рамках самого квартилей (в соответствии со значениями в исследовательском Центре), отношение рисков на ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).
Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии
Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ)
(1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение) . События первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® как препарата для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 9400 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
Как первичная терапия острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день.
В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ / МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2-3.
В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
Во всех исследованиях фазы ИИИ применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ, с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.
Вторичный показатель эффективности определялась как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании Einstein DVT ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К с первичным показателем эффективности (р <0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (по показателю «превосходит»).
В исследовании Einstein PE ривароксабан не уступает эноксапарина / антагониста витамина К относительно первичного показателя эффективности (р = 0,0026 (по показателю «не уступает»), соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)).
В исследовании Einstein Extension ривароксабан продемонстрировал преимущество по отношению к плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота событий главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, которые получали Ксарелто® по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших Ксарелто® по 20 мг в сутки по сравнению с плацебо.
применение детям
Европейская Медицинская Агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.
Европейская Медицинская Агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении препарата у детей см. раздел «Дети».
Фармакокинетика.
Всасывания и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается максимальная концентрация ( max. ) достигается через
2-4 часа после приема.
Биодоступность ривароксабана после применения дозы высокая и составляет 80-100% для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) или C max ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.
При приеме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66%. При применении Ксарелто® по 20 мг вместе с едой было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39% по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ксарелто® по 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток Ксарелто® 15 мг и 20 мг является пропорционально зависит от дозы. При использовании высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и C max при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.
Биодоступность (AUC и C max ) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорцийний фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.
распределение
Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основными связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).
Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.
Особые группы больных
Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.
Разные весовые категории. Слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.
Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, вроде того, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью средней степени.
Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.
Ксарелто® противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающиеся коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина
Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина
Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, которые получают ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг / л соответственно.
Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки) . Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Е max модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - от 3 до 4 сек / (100 мкг / л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.
Детский возраст. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не изучалась.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамической действием ривароксабана. Не зарегистрирована влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел «Особенности применения» по отношению к пациентам с ТЭЛА, имеющие нестабильные гемодинамические показатели).
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки), приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами ВИЧ протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. Раздел «Особенности применения»).
Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.
Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), что значительно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и умеренно - P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).
Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).
Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (ПЧ (ПВ), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) ). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.
Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременного применения с другими антикоагулянтами (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).
варфарин
При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2-3) на ривароксабан (20 мг) или ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2-3) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) был аддитивным.
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С min ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.
индукторы CYРЗА4
Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.
Другие препараты сопутствующей терапии
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) является предсказуем, с учетом механизма действия ривароксабана (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.
Риск развития кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, пациентам, которые принимают Ксарелто®, следует находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения Ксарелто® следует прекратить.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно в надлежащее клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений.
Определенные категории пациентов, по указанным ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. Раздел «Побочные реакции»).
При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин.
Следует с осторожностью применять Ксарелто® больным с нарушением функции почек, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазолом и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. Раздел « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Пациентам с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Другие факторы риска развития кровотечений
Как и другие антитромботические препараты ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени) обеспечивает достаточную антикоагуляции у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.
Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия
Не рекомендуется применять Ксарелто® как альтернативу нефракционированного гепарина у пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлено.
Спинномозговая (эпидуральная / спинальная) анестезия или пункция
При нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или выполнении спинальной / эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, принимающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях.
Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной / спинальной) анестезией или пункцией необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка и удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известен.
Изымать эпидуральный катетер, на основе общих фармакокинетических характеристик, следует как минимум через двойной период полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»). Ривароксабан не принимать в течение первых 6:00 после удаления эпидурального катетера.
В случае травматического пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства
В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.
Применение Ксарелто® нужно восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнуто адекватного гемостаза, и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Информация о Вспомогательные вещества
Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.
беременность
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременными женщинами не изучали.
Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительный риск возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применения Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
Женщинам репродуктивного возраста следует следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
кормление грудью
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучалась. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Согласно Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / удержание от терапии.
фертильность
Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.
дозировка
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки, эта доза также является максимальной рекомендованной дозой.
Лечение препаратом Ксарелто® следует проводить в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск развития кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки по рекомендованной дозировки. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.
В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по
1 таблетке Ксарелто® 15 мг два раза в сутки, после чего - по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА согласно приведенному режима приема препарата.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»). Решение о краткосрочной терапии (по крайней мере в течение 3 месяцев) принимается, исходя из наличия временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция, травма, иммобилизация), а по долгосрочной - на основании устойчивых факторов риска или идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
В случае пропуска таблетки Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг два раза в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.
В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки (22 день и т.д.) пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки по рекомендованной дозировки. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.
Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®
После принятия решения о переходе с антагониста витамина К на Ксарелто® с целью профилактики инсульта и системной эмболии необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начинать применение Ксарелто®, когда показатель международного нормализованного отношения (МНО) составит ≤ 3.
У пациентов, которые проходят лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.
При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значение МНО могут быть неправильно повышены. МНО не является валидированного методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К
Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться неправильно повышенные значения МНО.
В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто® и продолжать одновременный прием, пока показатель МНО не будет представлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартное дозирования антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.
Пока пациент одновременно применяет Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После отмены Ксарелто® МНО можно достоверно определять минимум через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например низкомолекулярного гепарина) или в момент отмены препарата для постоянного парентерального введения (например нефракционированного гепарина для внутривенного введения).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл / мин (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина
30-49 мл / мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) рекомендованы следующие схемы дозирования
По истечении этого периода рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превышает риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация по применению дозы 15 мг исходит из фармакокинетических данных и не исследовалась в клинических условиях (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
При назначении больным с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
масса тела
Пол
Разрешается начинать или продолжать применение Ксарелто® у пациентов, которые могут потребовать кардиоверсии.
При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто® необходимо начать по крайней мере за 4:00 до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»). Для всех пациентов к проведению кардиоверсии нужно получить подтверждение того, что они принимали Ксарелто® по назначению. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации устоявшихся руководств по антикоагулянтной терапии у больных, которые проходят процедуру кардиоверсии.
способ применения
Для перорального применения.
Таблетки следует принимать во время еды (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, препарат Ксарелто® может быть измельченный и смешанный с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом внутрь. После назначения пациенту таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг в измельченном состоянии препарат в указанном виде необходимо принимать в непосредственной связи с введением пищи.
Таблетки Ксарелто® в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд. Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой. После назначения пациенту таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг в измельченном состоянии, препарат в указанном виде необходимо ввести через зонд сразу после энтерального питания (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у детей до 18 лет не установлена. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение препарата детям до
18 лет.
Зафиксировано редкие случаи передозировки (до 600 мг) без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.
Не существует специфического антидота, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана.
При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.
лечение кровотечений
При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивной кровотечения из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения прокоагулянтные препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должно осуществляться и титрования должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Резюме профиля безопасности
Безопасность применения ривароксабана изучалось в 11 исследованиях фазы ИИИ с участием
32625 пациентов, получавших ривароксабан (см. Таблицу 3).
Таблица 3. Количество пациентов, которые принимали участие в исследованиях, максимальная суточная доза и длительность лечения в исследованиях фазы ИИИ
* Пациенты, получившие менее 1 дозу ривароксабана
Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмечены побочные реакции как кровотечения (см. Раздел «Особенности применения» и ниже в подпункт «Информация по отдельным побочных реакций»). Частыми (≥4%) были сообщения о носовые кровотечения (5,9%) и кровотечения желудочно-кишечного тракта (4,2%).
В общем, в около 67% пациентов, которые получили хотя бы одну дозу ривароксабана, отмечались побочные реакции, которые возникли после начала лечения. Почти у 22% пациентов наблюдались побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с терапией препаратом. У пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг которым проводили оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, и у госпитализированных соматических больных кровотечения отмечали примерно в 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а анемия - у около 5,9 % и 2,1% соответственно. Среди пациентов, принимавших Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза в день с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА или Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в день для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения наблюдались почти 27,8% пациентов, а анемию - в около 2,2% пациентов.
У пациентов, получавших Ксарелто® 15 мг два раза в сутки с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в сутки для лечения ТГВ и ТЭЛА, или Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки для предупреждения рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения отмечались почти 27 8% пациентов, а анемия - у около 2,2% пациентов. У пациентов, получавших лечение с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, кровотечения различного типа и степени тяжести отмечались с частотой 28 случаев на 100 пациенто-лет, а анемия с частотой 2,5 випадкк на 100 пациенто-лет. У пациентов, перенесших ОКС и получали лечение для профилактики атеротромботических явлений, частота кровотечений разного типа и степени тяжести составила 22 случая на 100 пациенто-лет. Анемия наблюдалась с частотой 1,4 случая на 100 пациенто-лет.
Ниже в таблице 4 приведены частоту побочных реакций, которые возникали при применении Ксарелто®. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации Система Орган Класс (MedDRA) .В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - <1/100); единичные (≥ 1/10 000 - <1/1 000). Частота неизвестна: не может быть установлена учитывая имеющиеся данные.
Таблица 4. Все побочные реакции, отмеченные у пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы ИИИ.
А: Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов
В: Отмеченные в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень часто у женщин моложе 55 лет
С: Отмечались как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства).
Информация по отдельным побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения скрытой или явной кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) зависят от локализации и выраженности кровотечения и / или анемии (см. Раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и / или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз (см. Раздел «Особенности применения / риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и / или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца как боль в груди или стенокардия.
Были сообщения о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
постмаркетинговые наблюдения
Следующие побочные реакции были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения при применении Ксарелто®. Частота этих побочных реакций не может быть определена по данным постмаркетингового наблюдения.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек (в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как редкие (≥ 1/1000 до <1/100)).
Гепатобилиарной системы: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярной поражения) (в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как одиночные (≥ 1/10000 до <1/1000)).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения (в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как редкие (≥ 1/1000 до <1/100))
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.
Таблетки, покрытые оболочкой 15 мг :
по 14 таблеток в блистере, по 1 (14 × 1) или 3 (14 × 3) блистера в картонной пачке.
Таблетки, покрытые оболочкой 20 мг :
по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14 × 2) или 10 (10 × 10) блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
Байер Фарма АГ, Германия /
Bayer Pharma AG, Germany.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия /
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.
Людям с нарушением зрения 