Инструкция к препарату Ксолар порошок для приготовления раствора для инъекций 150мг флакон №1 в комплекте с растворителем 2мл ампулы №1

Состав:

Действующее вещество: omalizumab;

1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омализумаба*; воспроизводимый Ксолар содержит 125 мг/мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл);

Другие составляющие: порошок – L - гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель – вода для инъекций.

* Омализмумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, вырабатываемое по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНВ).

Лекарственная форма. Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

Агломерат белого или почти белого цвета; после растворения – бесцветный или от светло-коричневого до желтого цвета раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код ATX R03D X05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Омализмумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, селективно связывающейся с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащая человеческий каркасный участок с комплементарно-определяющим участком мышиного исходного антитела, связывающегося с IgE.

Аллергическая астма

Механизм действия

Омализмумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с FcεRI (рецептором, имеющим высокое родство с IgE), снижая, таким образом, количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному супрессивному воздействию на FсεRI-рецепторы базофилов.

Фармакодинамические эффекты

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, применявших Ксолар, было меньше примерно на 90% по сравнению со значением, полученным до лечения.

При клинических исследованиях наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, сохранявшейся в промежутках между дозами. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарственного препарата.

Хроническая спонтанная крапивница

Механизм действия

Омализмумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке крови. Далее происходит угнетение рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Совершенно непонятно, каким образом это приводит к купированию симптомов хронической спонтанной крапивницы.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с БСК максимальное угнетение уровня свободного IgE наблюдалось в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недели уровни свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приема Ксолара уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, наблюдавшихся до лечения.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети от 12 лет

Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12-79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция8 легких4 ) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострениями астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, или неотложной помощи в связи с обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазона дипропионатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета2-агонистом длительного действия. Также в качестве поддерживающей терапии были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриена (22%, 27% и 35% пациентов соответственно).

Частота обострений астмы, нуждающихся в лечении с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализмумаб снижал частоту обострений астмы на 19% (р = 0,153). Дополнительные оценки, показавшие статистическую значимость (р тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60% лучшей личной и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состоявших из госпитализаций). помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой качества жизни (AQL), симптомов астмы и легочной функции.

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл до лечения установлена более вероятная клинически значимая польза от Ксолара. У этих больных при исследовании 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40 % (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл. Таблица 6 содержит результаты исследования 1.

Результаты исследования 1 Таблица 6

* Значительное улучшение или полный контроль.

** р-значение для общего распределения оценки.

В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с популяцией исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61% частоты клинически значимых обострений по отдельности.

Четыре дополнительных больших плацебо-контролируемых вспомогательных исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолара у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они меньше получали сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3-5 в качестве первичной конечной точки использовали обострение, тогда как в ходе исследования 6, в первую очередь, оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидах

В ходе исследований 3, 4 и 5 пациенты, применявшие Ксолар, имели сокращение частоты обострений астмы соответственно на 37,5% (р = 0,027), 40,3% (р% с плацебо).

В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли уменьшить их дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/день без ухудшения контроля астмы (60,3 %) по сравнению с группой плацебо (45,8 %, г

Качество жизни, связанное с астмой, измерялось с помощью анкеты Джунипер (Juniper). Для всех шести исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с начальным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти вышеуказанных исследованиях как контроль астмы. Врач имел возможность учесть МШВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострение астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо, что большая часть пациентов, применявших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети от 6 до 12 лет

Главное подтверждение безопасности и эффективности Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном слепом двойном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, включавшим особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сут эквивалента флутиказона), а также.

Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, что требовало удвоения начальной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по меньшей мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение по меньшей мере 3.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 неделе разница в частоте между группами лечения составляла 34% (соотношение частоты 0,662, р = 0,047) уменьшение по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составляла 63% (соотношение частоты 0,37, г

Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшее 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составляла 50% (соотношение частоты 0,504, г

Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, применявших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с или «плохой» оценкой эффективности лечения были ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (г. пациентов омализумаба и плацебо относительно субъективных оценок качества жизни).

Клинический опыт при хронической спонтанной крапивнице

Эффективность и безопасность Ксолара была продемонстрирована во время двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) первоначально оценивалась безопасность Ксолара у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раза превышающей утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами. антагонистами рецепторов лейкотриенов В трех исследованиях принимали участие 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12–17 лет, 54 пациента в возрасте ≥65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели неправильно контролируемые симптомы, которые оценивались по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0-42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда (которая является; диапазон 0–21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на прием антигистаминных препаратов не менее 2 недель до этого.

В ходе исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составил 29,5 и 31,7 соответственно. В ходе исследования 3 по изучению безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составил 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали в среднем 4–6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследование. Пациенты получали препарат Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно и препарат Ксолар в дозе 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции. 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель.

Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда. Омализмумаб в дозе 300 мг уменьшал баллы по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда на 8,55-9,77 (p Среднее изменение относительно исходного уровня до 12-й недели в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах препарата Ксолар 300 мг была выше (p

Таблица 7

*Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечению: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

BOCF (перенос исходного зафиксированного значения вперед) использовался для заполнения при отсутствии данных.

1 Средний балл по методу самых маленьких квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Переменной был исходный уровень по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (

2 p-значение получено по результатам ANCOVA t-теста.

Рис. 1 изображен средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда в течение длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда значительно снизился при достижении максимального эффекта на 12-ю неделю в течение 24-недельного периода. В ходе исследования 3 были получены одинаковые результаты.

Во всех трех исследованиях средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже соответствующих средних значений в начале исследования.

BOCF= перенос выходного зафиксированного значения вперед; mITT= модифицированная популяция по назначенному лечению.

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты эффективности, наблюдавшейся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшейся на 12-й неделе лечения.

При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов по UAS7≤6 составил 61,7% и 55,6%, а процент пациентов с полным ответом (UAS7=0) составил 48,1% и 42,5% соответственно (все p

Клинический опыт повторного применения омализумаба пациентами ограничен.

Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получили дозу 300 мг. Результаты введения дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12 неделе и у 6 пациентов на 24 неделе и свидетельствуют об одинаковом терапевтическом ответе на лечение омализумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8.25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Скорость ответа – 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7=0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7≤6.

Фармакокинетика.

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей от 12 лет с аллергической астмой, а также у взрослых и подростков с ХСК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба у этих пациентов одинаковы.

Абсорбция

После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям от 12 лет с астмой или ХСК омализумаб медленно абсорбировался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омализумаба линейна при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолара в форме лиофилизата или раствора обусловило аналогичные профили «сывороточная концентрация – время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющие ограниченный размер. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтонов не обнаружены ни in vitro , ни in vivo . С учетом фармакокинетики в популяции распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с БСК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78±32 мл/кг.

Вывод

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG так же, как и вывод путем специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом – IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизмененный IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4±1,1 мл/кг/день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХСК с учетом фармакокинетических моделей период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составил 3,0 мл/кг/сут.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась для оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6–76 лет), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХСК

Воздействие демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолара оценивали по фармакокинетике в популяции. Кроме того, влияние независимой переменной было оценено путем анализа соотношения между концентрацией омализумаба и клиническим ответом. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с БСК не зависимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FceRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Данные о фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические свойства.

Показания.

Аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой.

Взрослые и дети от 12 лет

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену положительный, у которых ослаблена функция легких (ОФВ1 (объем) ) 2-агонистов длительного действия.

Дети от 6 до 12 лет.

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также частые проявления симптомов днем или пробуждение в ночное время. имеют документальные подтверждения многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – дозировка 150 мг

Препарат Ксолар показан как дополнительная терапия при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1 – антигистаминными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Поскольку IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями, препарат Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и связывающий механизм с белками в клиренсе омализумаба не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследований взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, обычно применяемые для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом.

Аллергическая астма

Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами кратковременного и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлены признаки изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широкоиспользуемых препаратов для лечения астмы. Доступны ограниченные данные по применению Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, при которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара как монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

При клинических исследованиях по изучению ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет никаких данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами в отношении известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влиянии H2-антигистаминных препаратов и антагонистов рецепторов лейкотриенов на омализумабовую фармакокинетику.

Дети

В клинические исследования по изучению БСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, принимавшие Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследования с участием детей младше 12 лет не проводились.

Особенности применения.

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводилось исследований применения Ксолара пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцированные пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар пациентам с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Следует с осторожностью назначать Ксоларь таким пациентам.

Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и при необходимости постепенно.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции I типа

Во время приема омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции типа I, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после продолжительного лечения. Большинство этих реакций развиваются в течение 2 ч после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и через более 2 ч, в некоторых случаях даже позже чем через 24 ч после инъекции. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны быть всегда доступны для немедленного применения. Пациентам следует информировать, что такие реакции возможны, и при развитии аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Выборки реакций гиперчувствительности, не связанные с применением омализумаба, у пациентов в анамнезе являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара.

Антитела к омализумабу были обнаружены у небольшого количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару не очень хорошо определена.

Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (вялотекущие аллергические реакции III типа), изредка наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичным моментом начала является 1-5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после продолжительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о подозрительных симптомах.

Синдром Черджа-Стросс и синдром гипереозинофилии

У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях может наблюдаться синдром системной гипереозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Черджа-Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут выявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы применяемых пероральных кортикостероидных препаратов.

При лечении таких пациентов врачу следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнений и/или нейропатии.

Во всех тяжелых случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (гельминтные) инвазии

IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями во время общей клинической программы, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был менее 1 случая на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо соблюдать осторожность, особенно при путешествиях в местности, в которых гельминтные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на назначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Соответствующие данные по применению омализумаба беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных не проявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализмумаб проникает через плацентарный барьер, а его потенциальный вред для плода неизвестен. Омализмумаб был связан с возрастным понижением количества тромбоцитов у низших приматов, с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. При отсутствии необходимости Ксолар не следует применять во время беременности.

Неизвестно, проникает ли омализумаб в грудное молоко. Омализмумаб выделяется с грудным молоком низших приматов, поэтому риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения Ксоларом.

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности, не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не наблюдалось генотоксических эффектов в отдельных доклинических исследованиях генотоксичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксолар не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Аллергическая астма

Ксоларь должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы.

Необходимую дозу и частоту приема Ксолара определяют по концентрации IgE (МЕ/мл), которая устанавливается перед началом лечения, а также по массе тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента следует определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендованная доза Ксолара составляет 75-600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.

Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с уровнем IgE ниже 76 МЕ/мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с IgE ниже 76 МЕ/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МЕ/мл наблюдается несомненная реактивность in vitro (радиоаллергосорбентный тест [RAST] ) к постоянно присутствующему аллергену.

Перерасчет дозы приведен в таблице 1, а определение дозы для взрослых, подростков и детей от 6 до 12 лет – в таблицах 2 и 3.

Ксолар не следует назначать пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозировок.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.

Перерасчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции на каждый ввод.

Таблица 1

а 0,6 мл = максимальный объем, извлекаемый из одного флакона (Ксолар 75 мг);

b 1,2 мл = максимальный объем, извлекаемый из одного флакона (Ксолар 150 мг);

С или использование 0,6 мл из флакона 150 мг.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 4 недели

Таблица 2

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 2 недели

Таблица 3

Введение . Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Инъекцию выполняют подкожно в дельтовидный участок плеча. При наличии определенных причин, препятствующих введению инъекции в дельтовидный участок препарат можно вводить в участок бедра.

Опыт самостоятельного введения Ксолара ограничен. В этой связи препарат должен вводить медработник.

Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы

Ксоларь предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который применяют в течение 12-16 недель. На 16 неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения последующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на выводе о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы.

Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE при лечении Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, продолжающемся менее одного года, следует проводить по уровню IgE, полученному при начальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница – дозировка 150 мг

Рекомендованная дозировка составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продлении приема препарата.

Данные клинических исследований по длительному лечению более 6 месяцев по этому показанию ограничены.

Особые популяции

Пожилой возраст (от 65 лет)

Доступны ограниченные данные по применению препарата Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что пациентам пожилого возраста требуется другой подход к дозировке, чем младшим взрослым пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику Ксолара не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя нет специфических рекомендаций по корректировке дозы, Ксоларь таким пациентам следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность Ксолара для детей младше 6 лет не установлены. Нет данных.

Специальные указания по применению

Лиофилизированный препарат растворяется в течение 15-20 мин, хотя в редких случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворенный препарат будет прозрачным или слегка опалесцирующим и может содержать несколько воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлечь весь приготовленный раствор в полном объеме, составляющий 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) или 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг) перед вытеснением воздуха или избытка раствора из шприца.

Правила приготовления и ввода раствора.

1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким просветом (№18).

2. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком, соблюдая стандартные асептические процедуры, направляя воду для инъекций непосредственно на порошок.

3. Удерживая флакон в вертикальном положении, его энергично вращают (не встряхивая) в течение примерно 1 минуты, чтобы равномерно увлажнить порошок.

4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 слегка вращают флакон в течение 5-10 секунд примерно каждые 5 минут для растворения остающихся остающихся твердых частиц.

Следует отметить, что в некоторых случаях может потребоваться более 20 минут, чтобы полностью растворить порошок. В таком случае повторяют шаг 4, пока видимые желеобразные частицы в растворе не исчезнут.

При полном растворении препарата раствор не должен содержать видимых желеобразных частиц. Обычно присутствуют мелкие пузырьки или пены по краю флакона. Восстановленный препарат должен выглядеть прозрачным или опалесцирующим. Не используют при наличии желеобразных частиц.

5. Перевернуть флакон по крайней мере на 15 секунд, чтобы раствор перетекать в направлении пробки. Используя шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой №18 с широким просветом, иглу вводят в перевернутый флакон. Удерживая флакон в перевернутом положении (конец иглы должен находиться у крышки флакона в растворе), набирают раствор в шприц. Перед тем как вытаскивать иглу из флакона, поршень оттягивают назад на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевернутого флакона весь раствор.

6. Заменяют иглу №18 иглой №25 для подкожных инъекций.

7. Удаляют воздух, большие пузыри и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий пласт мелких пузырьков. Поскольку раствор слегка вязкий, может потребоваться 5-10 секунд, чтобы раствор ввести подкожно.

Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.

8. Инъекцию вводят подкожно в участок дельтовидной мышцы плеча или в бедро.

Ксоларь, порошок для приготовления раствора для инъекций, поставляется в одноразовых флаконах.

С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно после растворения.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Ксолар не рекомендуется для применения детям до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.

Передозировка.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Внутривенное введение пациентам разовой дозы до 4000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующей токсичности. Самая высокая кумулятивная доза, введенная пациенту, составляла 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не повлекла при этом какого-либо острого побочного эффекта.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента при любых необычных симптомах. Следует правильно определить диагноз и применить лечение.

Побочные реакции.

Аллергическая астма

Во время клинических исследований у взрослых и детей в возрасте от 12 лет наиболее частыми побочными реакциями были головные боли и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций было легкой или средней степени тяжести.

В таблице 4 побочные реакции, зарегистрированные при клинических исследованиях в общей популяции исследования безопасности, указаны по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 -

Побочные реакции Таблица 4

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** У детей от 6 до 12 лет.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба исследовали с применением доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели 975 пациентам с ХСК, 242 из которых получали плацебо. В общей сложности, 733 пациента получали омализумаб до 12 недель и 490 пациентов – до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель и 333 пациента получали омализумаб до 24 недель в дозе 300 мг.

Как видно из Таблицы 5, побочные реакции при БСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследование по изучению астмы включало детей в возрасте от 6 до 12 лет).

В Таблице 5 перечислены побочные реакции (события, возникающие у ≥ 1% пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумаба по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях фазы III. Побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции приводятся по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до очень редко (не может быть определена по имеющимся данным).

* Хотя не выявлена более чем 2% разница по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях была установлена причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций, связанных с аллергической астмой и ХСК

Нарушение иммунной системы

Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Особенности применения».

Анафилаксия

Анафилактические реакции при клинических исследованиях встречались очень редко. Однако, в результате суммарного поиска в базе данных по безопасности, в постмаркетинговых исследованиях, получено в общей сложности 898 случая анафилаксии. На основании предполагаемой экспозиции 566,923 человеко-летнего лечения, результаты рапортования составляют 0,20%.

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсервационных исследований наблюдалось численное несоответствие АТЕ. АТЕ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). В конечном анализе обсервационного исследования частота ATE на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших препарат Ксолар, и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом исходных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, включавших все рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролированные клинические исследования длительностью 8 или более недель, частота ATE на 1000 пациенто-лет составила 2,69 (5/1856 пациенто-лет) в группе пациентов, что принимали препарат Ксолар и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95% доверительный интервал 0,24–5,71).

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов выявлено количество тромбоцитов ниже нижнего предела нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данное изменение не приводило к эпизодам кровотечений и снижению количества гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе о тяжелых случаях.

Паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не претерпели изменений.

Срок годности. 4 года.

Химическая и физическая стабильность растворенного лекарственного средства была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 2-8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применить сразу же после растворения.

Если он не был применен сразу же, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании, которые обычно не должны превышать 8 часов при 2-8 °C или 2 часа при 25 °C.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2-8 ° С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Ксолар можно растворять только водой для инъекций.

Упаковка.

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой из бутилкаучука и крышкой предохранительной голубого (150 мг) или серого (75 мг) цвета.

Вода для инъекций в бесцветных прозрачных стеклянных ампулах по 2 мл.

Упаковка содержит флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.