действующее вещество: хлорамбуцил;
1 таблетка содержит 2 мг хлорамбуцила;
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кислота стеариновая
оболочка: Opadry® Brown 05B26836: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой "L" с одной стороны и "GX EG3" - с другой.
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.
Код АТХ L01A A02.
Фармакологические.
Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта, действующий как бифункциональный алкилирующее агент. Кроме нарушения репликации ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клетки благодаря накоплению цитозольного р53 и последующей активации промоутера апоптоза (Вах).
Цитотоксический эффект хлорамбуцила обусловлен самой составом и основным метаболитом, фенилуксусной ипритом (см. Раздел «Фармакокинетика, Метаболизм»).
Механизм резистентности - хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта. Сообщалось, что резистентность к азотистого иприта является следствием изменений в транспортировке данных соединений и их метаболитов различными мультирезистентными белками, в кинетике формирования поперечных сшивок ДНК данным агентами, в процессах апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом мультирезистентного белка 1 (MRP1 или ABCC1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2).
Фармакокинетика.
Всасывания.
Хлорамбуцил хорошо всасывается путем пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте и регистрируется в крови через 15-30 минут после приема. Биодоступность хлорамбуцила при пероральном приеме составляет примерно 70-100% при применении разовой дозы 10-200 мг. В исследовании 12 пациентов принимали хлорамбуцил внутрь в дозе примерно 0,2 мг / кг, скорректирована по средней дозой максимальная концентрация в плазме крови (492 ± 160 нг / мл) регистрировалась через 0,25-2 часа после приема. Всасывания хлорамбуцила замедляется при применении после еды. В исследовании с участием 10 пациентов прием пищи приводил к увеличению среднего времени для достижения C max более чем на 100%, уменьшение максимальной концентрации в плазме крови более чем на 50% и уменьшение среднего значения AUC (0-∞) примерно на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение.
Объем распределения хлорамбуцила составляет примерно 0,14-0,24 л / кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм.
Хлорамбуцил интенсивно метаболизируется в печени путем монодихлоретилювання и β-окисления с формированием основного метаболита - фенилуксусной иприта (ФОИ), имеющий алкилирующих активность, согласно данным, полученным в опытах на животных. Хлорамбуцил и ФОИ in vivoразлагаются с образованием моногидрокси- и дигидроксипохидних. Кроме этого, хлорамбуцил вступает в реакцию с глутатионом, формируя моно- и диглутатионилови конъюгаты хлорамбуцила.
После приема примерно 0,2 мг / кг хлорамбуцила у некоторых пациентов уже через 15 минут в плазме крови регистрировался ФОИ, а скорректирована по средней дозой максимальная концентрация в плазме крови (C max ) 306 ± 73 нг / мл отмечалась через 1-3 часа .
Вывод.
Период полувыведения в конечной фазе составляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа - для ФОИ. Степень вывода хлорамбуцила и ФОИ в неизмененном виде с мочой очень низкий; менее 1% принятой дозы каждого из этих веществ выводится с мочой в течение 24 часов, остальные выводится обычно в виде моногидрокси- и дигидроксипохидних.
Болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинской лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемии Вальденстрема.
Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями.
Гиперчувствительность к хлорамбуцила или любой из вспомогательных веществ.
Возможны перекрестные реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими веществами. Не применять пациентам, у которых наблюдалась резистентность к препарату при предыдущем применении.
С препаратом Лейкеран ТМ , таблетками, покрытыми оболочкой, следует обращаться с соблюдением руководящих принципов по обращению с цитостатиками согласно действующим местными рекомендациями и / или нормативно-правовыми актами.
Беременным сотрудникам не следует работать с цитостатиками.
Риск при работе с препаратом Лейкеран ТМ , таблетками, покрытыми оболочкой, отсутствует в условиях целостности оболочки таблетки. Лейкеран ТМ , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разделять.
Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом (см. Раздел «Особенности применения»).
Аналоги пуриновых нуклеозидов (такие как флударабин, пентостатином и кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила in vitro .
Во время клинического применения установлено, что совместное применение аналогов пуриновых нуклеозидов с алкилирующими лекарственными средствами давало большую клиническую ответ, но также и большую частоту гематотоксических эффектов. Опыты на животных показали, что больным, принимающим фенилбутазон, следует уменьшать стандартные дозы Лейкерана ТМ учитывая возможность увеличения его токсичности.
Лейкеран ТМ является активным цитотоксическим препаратом, поэтому его следует применять только по назначению специалиста-онколога, имеющего опыт лечения подобными препаратами, и при наличии условий для проведения постоянного мониторинга клинических биохимических и гематологических показателей в течение и после применения.
Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов со сниженным иммунитетом, ее проводить не рекомендуется.
В связи с тем, что Лейкеран ТМ может вызвать необратимую супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение за состоянием картины крови в течение всего периода лечения. Применение общей дозы около 6,5 мг / кг массы тела связано с риском необратимого повреждения костного мозга.
В терапевтических дозах Лейкеран ТМ вызывает супрессию лимфоцитоз и более умеренный, хотя и прогрессирующий влияние на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приема Лейкерана ТМ не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, но следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и более после приема последней дозы.
Лейкеран ТМ не назначают больным, менее чем 4 недели назад проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты.
Лейкеран ТМ следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг / кг массы тела.
Редко сообщалось о высыпания на коже с возможным прогрессированием к полиморфной эритемы, эпидермального токсического некроза или синдрома Стивенса-Джонсона. Следует немедленно прекратить применение Лейкерана ТМ пациентам, у которых развились нежелательные реакции со стороны кожи.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, которым назначена пульс-терапия высокими дозами, и больные с судорогами в анамнезе требуют особенно тщательного наблюдения во время применения Лейкерана ТМ , поскольку у них повышен риск возникновения судорог.
Пациентов следует сообщить, что основная токсичность хлорамбуцила может проявляться гиперчувствительностью, медикаментозной лихорадкой, миелосупрессией, гепатотоксичностью, бесплодием, судорогами, желудочно-кишечной токсичности и вторичными злокачественными опухолями. Пациентам не следует применять препарат без медицинского наблюдения. Также пациентам следует обратиться к врачу при наличии кожных высыпаний, кровотечения, лихорадки, желтухи, кашля, судом, тошноты, рвоты, аменореи или необычных образований.
почечная недостаточность
Больные с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, так как у них может возникнуть дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
печеночная недостаточность
Метаболизм Лейкерана ТМ все еще недостаточно изучен, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени назначают уменьшенные дозы препарата.
Мутагенность и канцерогенность
Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидные и хромосомные повреждения у человека и проявляет канцерогенные свойства в опытах на животных. Следует иметь в виду возможность развития подобного эффекта при выборе схемы длительного лечения пациента.
Есть сообщения о случаях развития острых вторичных гематологических злокачественных новообразований (особенно лейкоза и МДС), главным образом после длительного лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
При сравнении данных о течении болезни у женщин, больных раком яичников, получавших алкилирующие препараты, и у больных, не получавших их, доказано, что применение алкилирующих препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно повышает количество случаев развития острых лейкозов. Имеются сообщения о развитии острых миелолейкоза у небольшого числа больных, получавших Лейкеран ТМ в виде длительной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы.
При назначении Лейкерана ТМ риск возникновения лейкоза должен оцениваться по сравнению с потенциальным положительным эффектом препарата.
фертильность
Лейкеран ТМ может вызвать супрессию функции яичников, есть сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. Задокументировано высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах. В результате лечения Лейкераном ТМ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходимо общая доза не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном ТМ в общих дозах 410-2600 мг.
тератогенность
Как и другие цитостатики, Лейкеран ТМ потенциально тератогенным препаратом.
лабораторные тесты
Следует тщательно наблюдать за пациентами, чтобы избежать опасных для жизни повреждений костного мозга во время лечения. Еженедельный клинический анализ крови следует делать для определения уровня гемоглобина, лейкоцитов (общего и дифференциального) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, в течение первых 3-6 недель терапии рекомендуется определять уровень лейкоцитов через 3 либо 4 дня после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Предполагается, что для таких пациентов уместно записывать результаты анализа крови вместе с показателями массы тела, температуры, размера селезенки и т.д. Считается опасным оставлять пациента более 2 недель без гематологического и клинического обследования в процессе лечения.
непереносимость сахаров
Препарат содержит лактозу (каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.
беременность
Если это возможно, следует не назначать Лейкеран ТМ во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом индивидуальном случае следует сравнивать ожидаемую пользу для матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении другими цитостатиками, при лечении любого из партнеров Лейкераном ТМ рекомендуются адекватные контрацептивные средства. Партнерам следует сообщить о влиянии лекарственных средств на половые клетки.
кормление грудью
Женщины, которые лечатся Лейкераном ТМ , не должны кормить грудью.
Лейкеран ТМ может вызвать супрессию функции яичников, есть сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкераном ТМ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходимо общая доза не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном ТМ в общих дозах 410-2600 мг.
Данных нет.
Лейкеран ТМ предназначен для перорального применения. Известно, что высокие значения рН желудочного сока значительно снижают биодоступность Лейкерана ТМ , поэтому рекомендуется принимать препарат натощак (за 1:00 до или через 3:00 после еды).
болезнь Ходжкина
При применении паллиативной монотерапии препаратом Лейкеран ТМ при заболеваниях поздней стадии взрослым и детям стандартная доза составляет 0,2 мг / кг / сут в течение 4-8 недель. Обычно Лейкеран ТМвходит в состав комбинированной терапии, где применяются различные режимы лечения.
Также Лейкеран ТМ можно применять вместо азотистого иприта, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты.
неходжкинская лимфома
При применении монотерапии препаратом Лейкеран ТМ взрослым и детям стандартная начальная доза составляет 0,1-0,2 мг / кг / сут в течение 4-8 недель, в дальнейшем поддерживающая терапия проводится с назначением уменьшенной суточной дозы или интермиттирующая курсами лечения.
Лейкеран ТМ показан для лечения больных с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также больных с рецидивами после лучевой терапии.
При лечении больных с поздней стадией неходжкинской лимфоцитарной лимфомы нет существенной разницы в полученном результате после проведения комбинированной химиотерапии или применения монотерапии Лейкераном ТМ .
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Лечение Лейкераном ТМ взрослых обычно начинается только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не при недостаточности костного мозга) по данным анализа периферической крови. Сначала Лейкеран ТМ назначают в дозе 0,15 мг / кг / сутки до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10 000 в 1 мкл. Лечение можно возобновить через 4 недели после окончания первого курса и продолжать в дозе 0,1 мг / кг / сут.
У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестают определяться пальпаторно селезенка и лимфатические узлы, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до менее чем 20% от исходного уровня лимфоцитов (определенного до начала химиотерапии) у отдельного больного.
Больные с признаками недостаточности костного мозга должны лечиться преднизолоном, до начала лечения Лейкераном ТМ нужно получить доказательства регенерации костного мозга.
Проводилось сравнение лечения прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного приема Лейкерана ТМ , существенной разницы в результатах лечения и частоте побочных эффектов выявлено не было.
макроглобулинемия Вальденстрема
При этом заболевании Лейкеран ТМ является препаратом выбора. Рекомендуется взрослым начинать с дозы 6-12 мг / сут до появления лейкопении, затем лечение продолжать в течение длительного времени в дозе 2-8 мг / сут.
Нарушение функции почек
Для хлорамбуцила характерно выведение с мочой очень незначительно, поэтому почечная экскреция нельзя считать важным путем элиминации данного лекарственного средства. Однако специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцила не проводились.
Нарушение функции печени
Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени по выявлению признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется в первую очередь, в печени, следует рассматривать уменьшение дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Однако данных применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени недостаточно для предоставления конкретных рекомендаций относительно дозирования.
дети
Лейкеран ТМ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей. Режимы дозирования подобные таковым при применении взрослым.
Применение у пациентов пожилого возраста
Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились, однако рекомендуется проводить мониторинг функции почек и печени и проявлять особую осторожность при применении препарата в случае выявления серьезных нарушений.
В результате случайной передозировки хлорамбуцила наблюдается, главным образом, оборотная панцитопения. Также наблюдаются различные степени нейротоксичности - от чрезмерной возбужденности и атаксии до множественных тонико-клонических эпилептических припадков. Учитывая то, что антидота нет, необходимо тщательно наблюдать за картиной крови и проводить общую поддерживающую терапию с трансфузиями крови в случае необходимости.
Для данного лекарственного средства не существует современной клинической документации для определения частоты побочных реакций.
Частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы и комбинации приема Лейкерана ТМ с другими препаратами и классифицируется следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и <1/10), нечасто (1/1 000 и
Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы)
Часто острые вторичные гематологические злокачественные новообразования (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), главным образом после длительного лечения.
Кровь и лимфатическая система
Очень часто : лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или угнетение костного мозга.
Несмотря на высокую частоту возникновения, угнетение костного мозга обычно является обратимой, если прием Лейкерана ТМ своевременно прекращается.
Часто анемия.
Очень редко : необратимая угнетение костного мозга.
иммунная система
Нечасто : сыпь.
Редко : аллергические реакции, например крапивница и ангионевротический отек после первого или повторного применения, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Сыпь на коже встречается редко, но в редких случаях может иметь серьезные осложнения, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
нервная система
Часто : судороги у детей с нефротическим синдромом.
Редко : судороги # фокальные и / или генерализованные у детей и взрослых, получавших препарат в ежедневных терапевтических дозах или в виде пульс-терапии высокими дозами хлорамбуцила.
Очень редко : двигательные расстройства, включая тремор, подергивания и миоклонией при отсутствии судом, периферическая нейропатия.
# Пациенты с судорогами в анамнезе могут быть особенно чувствительными к препарату.
Дыхательная система, органы грудной клетки
Очень редко : тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония.
У больных хроническим лимфоцитарный лейкоз, которые длительное время лечатся препаратом, может иногда возникать тяжелый интерстициальный легочный фиброз. Однако он может быть обратимым после прекращения приема Лейкерана ТМ .
Желудочно-кишечный тракт
Часто : желудочно-кишечные нарушения, например тошнота, рвота, диарея и появление язв на слизистой оболочке рта.
гепатобилиарной системы
Редко : гепатотоксичность, желтуха.
Кожа и подкожные ткани
Почки и мочевой система
Очень редко : асептический цистит.
Репродуктивная система и молочные железы
Задокументировано высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах.
общие расстройства
Редко : медикаментозная лихорадка.
постмаркетинговые наблюдения
В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о аменорея, спутанность сознания, тревожное возбуждение (ажитация), атаксию, дряблые парезы (как следствие периферической нейропатии), галлюцинации, мультиформную эритема, бесплодие.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С в недоступном для детей месте.
По 25 таблеток во флаконе из темного стекла с крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 