Инструкция к препарату Офев капсулы мягкие 150мг №60 в картоной упаковке

Состав:

действующее вещество: нинтеданиб;

1 капсула содержит 100 мг или 150 мг нинтеданиба (в виде эзилата);

другие составляющие: триглицериды среднецепочечные, твердый жир, лецитин (соевый) (Е 322);

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железо оксид красный (Е 172), железо оксид желтый (Е 172);

чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

ОФЭВ, капсулы мягкие по 100 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «100».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

ОФЭВ, капсулы мягкие по 150 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «150».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТН L01E X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, включая рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-3 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1-3. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Lck (лимфоцит-специфическая белковая тирозинкиназа), Lyn (белковая тирозинкиназа lyn), Src (протоонкогенная белковая тирозинкиназа src) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфатом (АТФ)-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу каскадных сигналов, которые продемонстрировали, что они участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitroс использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, вовлеченные в инициацию фиброзного патогенеза, высвобождение профиброзных медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризацию макрофагов в альтернативно активированные макрофаги. Было установлено, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы в фиброзе органов, пролиферации и миграции фибробластов, а также превращении в активный фенотип миофибробластов и секреции внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС/ИЗЛ-СС, ИЗЛ, обусловленной ревматоидным артритом (РА), и фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также проявил сосудистую активность.

Клиническая эффективность и безопасность

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным расчетным значением ФЖЕЛ

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с получавшими плацебо. Лечебный эффект был схож в обоих исследованиях (см. табл. 1).

Таблица 1.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения является аналогичным показателям сокращения, зафиксированным у всех пациентов, принимавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе сокращения ФЖЕЛ между интеданибом и плацебо составила 113,9 мл/год (95% ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл/год (95% ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS- 2.

На рис. 1 продемонстрирован процесс изменения во времени относительно исходного значения в обеих группах лечения, основанный на обобщенном анализе данных, полученных в ходе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Рис. 1. Среднее (SEM) зафиксировано изменение ФЖЕЛ во времени относительно исходного значения (мл), сведены данные исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ

В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ, в категорию которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчетное сокращение ФЖЕЛ в % не превысило 5% (предельное значение, указывающее на повышение риска смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного граничного значения на уровне 10% (см. табл. 2).

Таблица 2.

Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ на 52 неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 Пациенты, ответившие на лечение – это больные с абсолютным сокращением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10% от расчетного значения ФЖЕЛ в % в зависимости от предельного значения с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе.

2 На основе логистической регрессии.

Время до прогрессирования заболевания (абсолютное сокращение расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥10 % или смерть)

В обоих исследованиях INPULSIS было продемонстрировано клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо. В сводном анализе показатель соотношения рисков составил 0,60, указывая на 40% снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо.

Таблица 3.

Процент пациентов с абсолютным сокращением расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥ 10% или смертью (явления) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сведены данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Изменение общего балла SGRQ на 52 неделе относительно исходных значений

В сводном анализе исследований INPULSIS базовые показатели SGRQ составляли 39,51 в группе нинтеданиба и 39,58 в группе плацебо, расчетное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений было меньше в группе нинтеданиба (3,53), группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне -1,43 (95% ДИ: -3,09, 0,23; p=0,0923). В общем, влияние нинтеданиба на связанное со здоровьем качество жизни, измеряемое на основе общего балла SGRQ, является незначительным и демонстрирует меньшее ухудшение по сравнению с плацебо.

Время до первого обострения ИЛФ

В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньший риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. табл. 4).

Таблица 4.

Процент пациентов с обострениями ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщенных исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сведены данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Анализ чувствительности показал, что процент пациентов, которые имели по крайней мере 1 случай обострения, прошедшего экспертную оценку, в течение 52 недель был ниже в группе нинтеданиба (1,9% пациентов), чем в группе плацебо (5,7% пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случая обострения с использованием сводных данных было выведено значение соотношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95% ДИ 0,16, 0,65; p=0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значительно ниже в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо в любой момент времени.

Анализ выживаемости

В сводном анализе данных выживаемости по предварительно определенным переменным в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба (5,5%), чем в группе плацебо (7,8%). В анализе времени до смерти было определено значение HR – 0,70 (95% ДИ 0,43, 1,12; p=0,1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в лечении и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численную разницу в пользу интенданиба.

Таблица 5.

Смертность по всем причинам (явления) за период 52 недели в исследованиях INPULSIS-1,

INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Длительное лечение препаратом ОФЭВ у пациентов с ИЛФ (INPULSIS-ON)

В открытом расширенном исследовании препарата ОФЭВ принимали участие 734 пациента с ИЛФ. Пациенты, прошедшие 52-недельный период лечения в исследовании INPULSIS, получили открытое лечение препаратом ОФЭВ в удлиненном исследовании INPULSIS-ON. Медиана приема для пациентов, получавших ОФЭВ в обоих исследованиях ( INPULSIS и INPULSIS-ON), составляла 44,7 месяца (диапазон 11,9-68,3). Конечные точки исследовательской эффективности включали годовые темпы снижения FVC в течение 192 недель, что составляло - 135,1 (5,8) мл/год у всех лечившихся пациентов и соответствовали годовой скорости снижения FVC у пациентов, получавших препарат ОФЭВ в исследовании ІІІ фазы. INPULSIS(-113,6 мл в год). Профиль безопасности препарата ОФЭВ в исследовании INPULSIS-ON соответствовал профилю безопасности в исследовании INPULSIS фазы ІІІ .

Пациенты с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких ( INSTAGE )

INSTAGE представляло собой многоцентровое многонациональное проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование в параллельных группах с участием пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких (DLCO (диффузная способность легкого к окиси углерода) ≤ 35%) продолжительностью 24 недели. 136 пациентов получали монотерапию препаратом ОФЭО. Результат первичной конечной точки продемонстрировал уменьшение общего балла по Анкете Больницы святого Георгия оценки дыхательной функции (SGRQ) на -0,77 единицы на 12 неделе на основе скорректированного среднего изменения от исходного уровня. Апостериорное сравнение показало, что снижение форсированной жизненной емкости (ФЖЕ) у этих пациентов соответствовало снижению ФЖЕ у пациентов с менее запущенным заболеванием, получавших ОФЭВ при исследовании INPULSIS фазы III.

Профиль безопасности и переносимости Офева у пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких соответствовал таковому в исследовании INPULSIS фазы III.

Дополнительные данные, полученные в исследовании фазы IV INJOURNEY , в котором применяли ОФЭВ в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии:

Сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном изучали в поисковом рандомизированном рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии (с титрованием дозы в дозе 80 мг). 150 мг два раза в сутки в виде монотерапии у 105 рандомизированных пациентов. Первоначальной конечной точкой был процент пациентов, у которых через 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что согласовывалось с установленным профилем безопасности каждого компонента. Частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и рвота у пациентов, получавших пирфенидон вместе с нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал нинтеданиб в качестве монотерапии.

Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом

Клиническую эффективность нинтеданиба изучали у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в рамках двойно слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (INBUILD). Пациентов из ИЛФ исключали. Пациенты с клиническим диагнозом хронического фиброзирующего ИЗЛ регистрировали, если они имели соответствующий фиброз (характерные признаки фиброза более 10%) по данным КТВР и клинические признаки прогрессирования (снижение ФЖЕЛ на ≥10%, снижение ФЖЕЛ ≥ 5% и КТВР или пожар КТВРЗ за 24 месяца до скрининга). Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ ≥45% от должного и DLco - диффузная способность легких по оксиду углерода - от 30% до .

663 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 к группе применения препарата 150 мг 2 раза в сутки или соответствующей дозе плацебо в течение минимум 52 недель. Медиана приема препарата ОФЭВ на протяжении всего исследования составляла 17,4 месяца, а в среднем продолжительность приема составляла 15,6 месяца. Рандомизация была стратифицирована на основе КТВРЗ паттерна фиброзных изменений по данным главных экспертов. Было рандомизировано 412 пациентов с паттерном фиброзных изменений, соответствующих обычной интерстициальной пневмонии (ЗИП) по данным КТВР, и 251 пациент с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР. Для анализа в этом исследовании были определены 2 первичных популяции: все пациенты (общая популяция) и пациенты с паттерном фиброзных изменений, что соответствует ЗИП по данным КТВР.

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (мл) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение исходного уровня по Краткому опроснику по признакам интерстициального заболевания легких Кинга (K-BILD) в течение 52 недель, время до первого острого обострения ИЗЛ или смерти в течение 52 недель и время до наступления смерти в течение 52 недель.

Пациенты имели средний возраст (среднее отклонение [СВ; мин.-макс.]) 65,8 (9,8; 27-87) лет и средний ФЖЕЛ 69,0% от должного (15,6; 42-137). Основными клиническими диагнозами ИЗЛ в группах, представленных в исследовании, был гиперсенситивный пневмонит (26,1%), аутоиммунные ИЗЛ (25,6%), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (18,9%), неклассифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония ) и другие ИЗЛ (12,2%).

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с получавшими плацебо (таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 57,0%.

Таблица 6.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, КТВРЗ паттернов, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЕЛ [мл], а также включая зависимость лечения от времени и исходного уровня от времени.

Подобные результаты наблюдались в популяции пациентов с ЗИП-патерном по данным КТВРЗ. Воздействие от лечения было последовательным в дополнительной популяции пациентов с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВРЗ (р-значение зависимости 0,2268) (рис. 2).

Рис.2. Диаграмма ежегодного темпа снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель среди популяций пациентов

Влияние препарата ОФЭВ на уменьшение годового показателя понижения ФЖЕЛ было подтверждено всеми предварительно определенными анализами чувствительности; последовательные результаты наблюдались в заранее определенных подгруппах эффективности: по полу, возрасту, расовой принадлежности, исходному уровню ФЖЕЛ (% от должного) и первичному основному клиническому диагнозу ИЗЛ в группах.

На рис. 3 показана эволюция изменения ФЖЕЛ от исходного уровня в группах лечения.

Рис. 3 Среднее (СПСВ) обнаружено изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недель

2 р/д – дважды в сутки

Кроме того, благоприятные эффекты препарата ОФЭВ наблюдались на скорректированном среднем абсолютном изменении ФЖЕЛ (% от должного) по сравнению с исходным уровнем на 52 нед. Скорректированное среднее значение абсолютного изменения ФЖЕЛ (% от должного) от базового уровня до 52 недели было ниже в группе нинтеданиба (-2,62%), чем в группе плацебо (-5,86%). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла 3,24 (95% ДИ: 2,09; 4,40; номинальное р

Анализ пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ

Доля пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ и определялась как пациенты с относительным снижением уровня ФЖЕЛ % от должного, не более чем на 5%, была выше в группе препарата ОФЭВ по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в анализах с использованием порога 10% (табл. 7).

Таблица 7.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 Пациенты, достигшие терапевтического эффекта, оцениваемого по показателю ФЖЕЛ, это пациенты, не имеющие относительного снижения ФЖЕЛ (% от должного) более чем на 5% или более чем на 10% в зависимости от пороговых показателей и с оценкой ФЖЕЛ на 52 недели (пациенты с отсутствующими данными на 52 недели считались не достигшими терапевтического эффекта).

2 На основе модели логистической регрессии с непрерывным ковариатным базовым уровнем ФЖЕЛ % и бинарным ковариатным КТВРЗ-паттерном

Время до первого обострения ИЗЛ или смерти

На протяжении всего исследования доля пациентов, имеющих хотя бы один случай первого острого обострения ИЗЛ или смерти, составила 13,9% в группе ОФЭВ и 19,6% в группе плацебо. ВР составил 0,67 (95% ДИ: 0,46, 0,98; номинальное р = 0,0387), что свидетельствует о снижении на 33% риска первого обострения ИЗЛ или смерти у пациентов, получавших ОФЭВ по сравнению с плацебо (рис. .4).

Рис.4. Время до первого обострения ИЗЛ или смерти

2 р/д – дважды в сутки

Анализ выживаемости

Риск смерти был ниже в группе препарата ОФЭВ по сравнению с группой плацебо. ВР составил 0,78 (95% ДИ: 0,50, 1,21; номинальное р = 0,2594), что свидетельствует о 22% снижении риска смерти у пациентов, получавших ОФЭО, по сравнению с плацебо.

Время до прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти

В испытании INBUILD риск прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти был меньше у пациентов, получавших ОФЭП. Доля пациентов с определенным событием составила 40,4% в группе препарата ОФЭВ и 54,7% в группе плацебо. ВР составил 0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), что указывает на 34% снижение риска прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти в пациентов, получавших ОФЭО, по сравнению с плацебо.

Качество жизни

Скорректированное среднее изменение от исходного уровня по общему баллу K-BILD на 52 недели составляло 0,79 единицы в группе плацебо и 0,55 в группе препарата ОФЭВ. Разница между группами лечения составляла 1,34 (95% ДИ: – 0,31; 2,98; номинальное р = 0,1115).

Скорректированное среднее абсолютное изменение исходного уровня по показателям симптомов одышки согласно опроснику L-PF на 52 недели составило 4,28 в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 7,81 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЭВ составляла –3,53 (95% ДИ: – 6,14; – 0,92; номинальное р = 0,0081). Скорректированное среднее абсолютное изменение исходного уровня по показателям симптомов кашля согласно опроснику L-PF на 52 недели составило - 1,84 в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 4,25 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЭВ составляла – 6,09 (95% ДИ: – 9,65; – 2,53; номинальное р = 0,0008).

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЗЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (SENSCIS). У пациентов диагностировали ИЗЛ-СС на основе классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2013 и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо ОФЭВ 150 мг дважды в сутки, либо плацебо в течение минимум 52 недель. Из них лечение прошли 576 пациентов. Рандомизация была стратифицирована с помощью статуса антитопоизомеразных антител (ATA). Отдельные пациенты находились на лечении в «слепом режиме» до 100 недель (медиа экспозиции ОФЭВ 15,4 мес.; средняя экспозиция ОФЭВ 14,5 мес.).

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 недели.

В общей популяции 75,2% пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СВ, мин.-макс.)) возраст составил 54 (12,2; 20 – 79) года. Всего 51,9% пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48,1% – ограниченную форму кожного СС. Среднее (СВ) время с момента появления первого «не Рейно» симптома составляло 3,49 (1,7) года. 49,0% пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получавших микофенолат на исходном уровне, был схож.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель значительно уменьшился на (41,0) мл у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с получавшими плацебо (таблица 8), что соответствует относительной эффективности лечения 43,8%.

Таблица 8.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, пола, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЕЛ (мл), возраста, роста, а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость от исходного уровня от времени. Случайный эффект включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Влияние ОФЭВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЕЛ было сходным в предварительно определенных анализах чувствительности; гетерогенность не была обнаружена в предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу и применению микофенолата).

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались относительно других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 5 и таблица 9) от исходного уровня и прогнозная скорость снижения ФЖЕЛ в % в течение 52 недель (таблица 10), обеспечивая тем самым самим дополнительно обоснование эффекта ОФЭВ с точки зрения замедления прогрессирования ИЗЛ-СС. Кроме того, у меньшего количества пациентов в группе ОФЭО отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ > 5% (20,6% в группе ОФЭВ против 28,5% в группе плацебо, ВШ=0,65, p=0,0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл > 10% было сходным в группах (16,7% в группе ОФЭВ против 18,1% в группе плацебо, ВШ=0,91, p=0,6842). В этих анализах отсутствуют значения ФЖЕЛ на 52 нед были рассчитаны по наихудшему значению пациента во время лечения.

Исследовательский анализ данных до 100 недель (максимальная продолжительность лечения в испытании SENSCIS) показывает, что влияние лечения препаратом ОФЭВ на замедление прогрессирования ИЗЛ-СС сохраняется более 52 недель.

Рис. 5: Среднее (СПСВ) обнаружено изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недели

Таблица 9.

Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 неделе

1 На основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категорическим влиянием статуса ATA, визита, взаимодействия лечения по визиту, взаимодействия исходного уровня по визиту, возрасту, полу и росту. Визит был повторяющимся измерением. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, которым измерение проводилось на исходном уровне и 52 недели).

Таблица 10.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (%) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, фиксированного постоянного влияния времени, исходного показателя ФЖЕЛ (% от должного), а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Изменение исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по mRSS на 52 недели было сходным в группе ОФЭВ (-2,17 (95 % ДИ -2,69, -1,65)) и группе плацебо (-1,96 (95 % ДИ - 2,48, –1,45)). Скорректированное среднее различие между группами лечения составляло -0,21 (95% ДИ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Изменение исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия (SGRQ) на 52 недели

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52 недели было сходным в группе ОФЭВ (0,81 (95% ДИ -0,92, 2,55)) и группе плацебо (-0,88 (95 % ДИ - 2,58, 0,82)). Скорректированное среднее различие между группами лечения составляло 1,69 (95% ДИ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Анализ выживаемости

Уровень смертности в течение всего периода испытания был схож в группе ОФЭВ (N = 10; 3,5%) и группе плацебо (N = 9; 3,1%). В анализе времени до смерти в течение всего периода испытания было определено значение ВШ 1,16 (95% ДИ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Интервал QT

В рамках специального исследования с участием пациентов с почечноклеточным раком были произведены измерения интервала QT/комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нинтеданиба, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданиба с приемом в режиме дважды в сутки в течение 15 дней не удлинять интервал QT с корректировкой фридериции.

Дети.

ОФЭО не исследовали в педиатрической практике при ИЛФ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается через 2–4 ч после перорального приема препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5–8 ч). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% ДИ: 3,615–6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются в результате действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг 1 раз в сутки и 150–300 мг 2 раза в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются как максимум в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3–152,5%), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (tmax) – 2,00 часа; после еды – 3,98 часа).

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vss): 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%).

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб предпочтительно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Биотрансформация

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводящее к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба (BIBF 1202). В дальнейшем BIBF 1202 глюкуронизуется ферментами уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрасферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.

Биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме крови не удалось. По данным исследования in vitro , CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не подавляли и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Вывод

Общий клиренс плазмы после внутривенной инфузии высок (1390 мл/мин, gCV – 28,8%). Выведение с мочой неизмененного активного вещества в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV – 31,5%), а после внутривенного введения – примерно 1,4% (gCV – 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV – 32,6%). После приема внутрь [ 14 C]-интенданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4% дозы, gCV – 2,61%). Доля почечной экскреции в общем клиренсе низкая (0,649% дозы (gCV – 26,3%)). Вывод считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).

Линейность/нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейна относительно времени (т.е. данные по применению разовой дозы могут быть экстраполированы на данные по многократному использованию). Значение Cmax в результате накопления после многократного применения превышает показатель Cmax разовой дозы в 1,04 раза, а значение AUCτ – в 1,38 раза. Минимальные окончательные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более одного года.

Транспортировка

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможном взаимодействии нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан в отношении нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сравнимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, пациентов с другими интерстициальными заболеваниями легких с прогрессирующим фенотипом, пациентов с ИЗЛ-СС и онкологическими заболеваниями. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком легких (НИРЛ) (N=1 191) и описательных исследований, на действие нинтеданиба не влияли такие факторы, как пол (с поправкой на массу тела), нарушение функции почек легкого и средней степени тяжести (рассчитано на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ показал умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на действие нинтеданиба, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектная вариабельность экспозиции,

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов значение AUCτ,ss было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оцениваемый в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст старше 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба примерно на 20-25% по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя экспозиция интенданиба выше на 33–50% у пациентов китайцев, тайванцев и индусов и на 16% выше у японцев, а у корейцев – на 16–22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные относительно пациентов негроидной расы очень ограничены; диапазон этих данных похож на таковой у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированной фазе I исследования у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью) экспозиция на основе Cmax и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев (90% ДИ 1,3– 3,7 для Cmax и 90% ДИ 1,2–3,8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе Cmax (90% ДИ 4,4–13,2) и в 8,7 раза выше на основе AUC (90% ДИ 5,7–13,1) соответственно. Исследование у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью) не проводилось.

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Группа 1 получила однократную дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг трижды в сутки в равновесном состоянии (N = 20 пролеченных пациентов). Группа 2 получила лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидона трижды в сутки и приняла участие в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения вместе с нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки (N = 17 пролеченных пациентов). В группе 1 значение скорректированного отношения геометрических средних [90% доверительный интервал (ДИ)] Cmax и AUC0-tz нинтеданиба равнялись 93 % (57–151 %) и 96 % (70–131 %) соответственно (n = 12 для внутрисубъектного сравнение).

Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. «Особенности применения»).

Одновременное лечение с бозентаном

В специальном исследовании фармакокинетики сопутствующее применение лекарственного средства ОФЭВ с бозентаном исследовали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу ОФЭО 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг дважды в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал (ДИ)) составляли 103% (86-124%) и 99% (91-107%) для Cmax и AUC0-tz нинтеданиба соответственно (n=13), что указывает на то, что сопутствующее применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Одновременное применение пероральных гормональных контрацептивов

В специальном фармакокинетическом исследовании пациентки с ИЗЛ-СС получали разовую дозу комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела до и после приема 150 мг нинтеданиба дважды в сутки в течение как минимум 10 дней. Скорректированные средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал (ДИ)) составляли 117% (108–127%; Cmax) и 101% (93–111%; AUC0–tz) для этинилэстрадиола и 101% (90–113%; Cmax) и 96% (91–102%; AUC0–tz) для левоноргестрела соответственно (n = 15), что указывает на то, что одновременное применение нинтеданиба не оказывает значительного влияния на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме.

Коэффициент ответной экспозиции

Анализ коэффициента экспозиция-ответ у пациентов с ИЛФ и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом выявили слабую связь между уровнем интеданиба в плазме крови и повышением уровня АЛТ и/или АСТ. Фактическая введенная доза может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности, даже если нельзя исключить уровень нинтеданиба в плазме как фактор, определяющий риск (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические свойства.

Показания.

ОФЭВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.

ОФЭВ также показан для лечения других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

ОФЭВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Противопоказания.

Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахису или сое или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC в 1,61 раза, а по показателю Cmax в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов показало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, по показателю AUC на 50,3%, а по показателю Cmax на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) при совместном применении с препаратом ОФЭВ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно отслеживать.

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя обыкновенного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изофермент цитохрома (CYP)

Изоферменты CYP принимают лишь незначительное участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 – свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на метаболизме CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с пероральными гормональными контрацептивами не изменяло фармакокинетику пероральных контрацептивов в значительной степени (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика).

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

В клинических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея являлась наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов такие нежелательные явления были легкой и умеренной тяжестью и отмечались в течение первых 3 месяцев лечения.

В течение послерегистрационного периода применения сообщали о серьезных случаях диареи, что приводит к обезвоживанию и электролитным нарушениям. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные лекарственные средства, например лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться уменьшение дозы или прерывание лечения. Лечение препаратом ОФЭВ можно восстановить в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки) или в полной дозе (150 мг дважды в сутки). При продолжении тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЭВ следует отменить.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании частота тошноты и рвоты, обусловивших прекращение терапии лекарственным средством ОФЭВ, составила 2,1% и 1,4% соответственно.

Если симптомы не исчезают, несмотря на надлежащую симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться снижение дозы препарата или приостановка лечения. Лечение можно восстановить в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки) или в полной дозе (150 мг дважды в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, терапию ОФЭВ следует отменить.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда – Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда – Пью) степени безопасность и эффективность препарата ОФЭВ не изучались. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЭВ не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Учитывая усиленное действие лекарственного средства, риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда ─ Пью). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда ─ Пью) необходимо назначать лечение по сниженной дозе ОФЭВ (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»)

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи повреждения печени, индуцированного препаратом, включая тяжелое повреждение печени со смертельным исходом. Большинство явлений со стороны печени возникают в течение первых трех месяцев лечения. Поэтому уровни печеночных трансаминаз и билирубина следует измерять перед началом лечения и в течение первого месяца лечения ОФЕВ. После этого необходимо регулярно проверять эти показатели в течение следующих двух месяцев лечения и периодически после этого, например, во время каждого визита пациента или по клиническим показаниям.

В большинстве случаев после уменьшения дозы или прерывания лечения повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) см. раздел «Побочные реакции»] и билирубина были обратимы.

При повышении уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ОФЭВ и проводить тщательное наблюдение за пациентом. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение препаратом ОФЭВ можно восстановить в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (см. способ применения и дозы»). Если повышение показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например желтухой, лечение препаратом ОФЭВ следует окончательно прекратить. Следует исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов.

Пациенты с низкой массой тела (до 65 кг), азиатского происхождения и женского пола находятся в группе увеличенного риска повышения печеночных ферментов. Экспозиция нинтеданиба линейно возрастала с возрастом пациента, что также увеличивает риск повышения уровней печеночных ферментов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Для пациентов с такими факторами риска рекомендуется тщательное наблюдение.

Функция почек

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых были смертельными (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время терапии нинтеданибом рекомендовано контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек/почечной недостаточности. При нарушении функции почек/почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость коррекции дозы (см. «Способ применения и дозы. Коррекция дозы»).

Кровотечения

Угнетение рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения.

В клинические исследования не включали пациентов с известным риском развития кровотечений, в т.ч. пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентам, получавшим антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В течение послерегистрационного периода сообщали о легких и тяжелых кровотечениях, некоторые из которых были летальными (включая пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, и пациентов без антикоагулянтной терапии). Следовательно, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЭВ можно назначать только тогда, когда потенциальная польза терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не участвовали пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии наблюдались редко (2,5% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 0,9% в группе плацебо в исследовании INBUIL 0,7% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В исследованиях INPULSIS у большей доли пациентов возникал инфаркт миокарда в группе препарата ОФЭВ (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%), тогда как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах препарата ОФЭВ и плацебо. . В исследовании INBUILD инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой: 0,9% в группе ОФЭВ по сравнению с 0,9% в группе плацебо. В исследовании SENSCIS случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и у 0,7% пациентов в группе, получавшей ОФЭВ. Инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой в группе плацебо (0,7%) и не наблюдался в группе ОФЭП. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с гипертонией или без гипертонии может привести к аневризме и/или расслоению артерий. Перед началом применения лекарственного средства ОФЭВ риск необходимо тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия интенданиба возможен повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ишемический колит

В клинических исследованиях количество пациентов с перфорацией было на уровне 0,3% в обеих группах лечения. Однако в связи с особенностями механизма действия интенданиба у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В течение послерегистрационного периода сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и ишемического колита, некоторые из которых были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, имеющие пептическую язву и дивертикулярную болезнь в анамнезе или при сопутствующем применении кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЭО можно применять только как минимум через 4 недели после абдоминальных хирургических вмешательств. При возникновении перфорации ЖКТ или ишемического колита терапию препаратом ОФЭВ следует прекращать.

Нефротическая протеинурия

В течение постмаркетингового периода сообщалось об очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в редких случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с тромбами в почках или без них. Симптомы проходили после прекращения приема препарата ОФЭВ, в некоторых случаях – с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть целесообразность приостановки лечения пациентов с признаками или симптомами нефротического синдрома.

Артериальная гипертензия

Прием препарата ОФЭВ может повышать АД, поэтому следует периодически и по клиническим показателям измерять АД.

Легочная гипертензия

Данные по применению препарата ОФЭВ пациентам с легочной гипертензией ограничены.

Пациенты со значительной легочной гипертензией (сердечный показатель ≤ 2 л/мин/м², парентеральный эпопростенол/трепростинил или значительная недостаточность правого желудочка сердца) были исключены из исследований INBUILD и SENSCIS. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с легочной гипертензией.

Нарушение заживления ран

В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Учитывая механизм действия интенданиба, это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований, в которых изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение ОФЭВ должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Лечение пациентов с очень редкими прогрессирующими ИЗЛ

Исследование INBUILD не имело соответствующего дизайна или мощности для предоставления свидетельств о пользе нинтеданиба в подгруппах с конкретными диагнозами. Последовательное влияние было продемонстрировано в подгруппах на основе диагнозов ИЗЛ (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт применения нинтеданиба при очень редких прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ ограничен. Клинические критерии прогрессирования, используемые в исследовании INBUILD, описаны в разделе Фармакодинамика.

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном у пациентов с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Ввиду сходства профилей безопасности обоих лекарственных средств можно ожидать возникновения аддитивных НЯ, включая явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Соотношение польза/ риск сопутствующего лечения пирфенидоном не установлен.

Воздействие на интервал QT

Никаких признаков удлинения интервала QT при применении нинтеданиба в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, находящимся в группе риска удлинения интервала QT.

Аллергические реакции

Известно, что продукты лечебного питания с содержанием сои вызывают аллергические реакции, включая тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок находятся в группе риска развития тяжелых реакций на препараты с содержанием сои. 1 капсула по 100 мг содержит лецитина соевого 1,2 мг; 1 капсула по 150 мг содержит лецитина соевого – 1,8 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Нинтеданиб может оказывать негативное влияние на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ОФЭВ следует принимать меры предосторожности во избежание беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата, в начале применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЭВ. Нинтеданиб существенно не влияет на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может уменьшаться при рвоте и/или диарее или других состояниях, при которых возможно влияние на абсорбцию. Женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы и имеющие такие состояния, следует посоветовать использовать альтернативные высокоэффективные средства контрацепции.

Беременность

Специальных исследований применения ОФЭВ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого активного вещества. Поскольку нинтеданиб может оказывать эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»), тест на беременность необходимо сделать до терапии лекарственным средством ОФЭВ и при лечении соответственно.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ОФЭВ.

Если во время терапии ОФЭВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата.

Кормление грудью

Отсутствуют данные о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко человека. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от применяемой дозы). Потому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения ОФЭВ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов обнаружено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, в ходе которых уровень системного действия препарата был сравним с уровнем, достигаемым при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ОФЭО оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. При применении препарата ОФЭВ пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом должен начинать врач с опытом ведения заболеваний, которым утверждено применение лекарственного средства ОФЭВ.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 150 мг дважды в сутки, примерно через каждые 12 часов. Доза 100 мг дважды в сутки рекомендуется только пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг дважды в сутки.

Если любая доза препарата была пропущена, следует продолжить прием препарата в начально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если дозировка была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная дозировка составляет 300 мг.

Корректировка дозы

При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЭВ (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») в дополнение к симптоматической терапии в случае необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, позволит возобновить терапию . Лечение препаратом ОФЭВ может быть восстановлено в полной дозе (150 мг 2 раза в сутки) или в пониженной дозе (100 мг 2 раза в сутки). Если пациент не переносит дозу 100 мг дважды в сутки, лечение препаратом ОФЭВ следует прекратить.

Если диарея, тошнота и/или рвота не проходят, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию (включая противорвотную терапию), может потребоваться уменьшение дозы или прекращение лечения. Лечение препаратом ОФЭВ можно восстановить в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки) или в полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию ОФЭВ следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

В случае повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется прервать терапию препаратом ОФЭВ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечение препаратом ОФЭВ можно восстановить в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг дважды в сутки) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста ( ˃65 лет)

Не отмечено никаких общих отличий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата пожилым пациентам. Корректировка дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам от 75 лет может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести корректировать начальную дозу не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда – Пью) рекомендуемая доза ОФЭВ составляет 100 мг дважды в день приблизительно с 12-часовым интервалом. Для пациентов с легкой степенью тяжести нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью) необходимо предусмотреть прерывание или прекращение лечения для контроля нежелательных реакций. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлда-Пью безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда – Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда – Пью) степени препаратом ОФЭВ не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения препарата ОФЭВ детям (до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Способ применения

ОФЭВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей, глотать целиком, запивая водой; их не нужно разжевывать. Не открывать и не измельчать капсулу. При контакте с содержимым капсулы немедленно промойте руки большим количеством воды.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы

Зафиксированы случаи передозировки у двух пациентов, принимавших участие в онкологической программе при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сравнимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы пациентом до 600 мг/сут в течение 21 дня. За период неправильного приема препарата было зафиксировано развитие нежелательного явления (назофарингит) легкой степени, которое прошло в этом периоде без фиксирования других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота нет. При передозировке необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях и постмаркетинговый период, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Для получения информации о лечении некоторых нежелательных явлений см. См. раздел «Особенности применения».

В таблице 11 приведены побочные реакции в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частотой возникновения использованием следующих критериев оценки:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/ 1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота недоступна из доступных данных).

Таблица 11.

Описание отдельных побочных реакций

Диарея

В клинических испытаниях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея являлась наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов нежелательные явления были легкой и умеренной тяжестью. У более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения.

У большинства пациентов случаи нежелательных явлений удалось преодолеть с помощью противодиарейной терапии, снижения дозы или прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Обзор случаев диареи в клинических испытаниях представлен в таблице 12.

Таблица 12

Случаи диареи в клинических испытаниях в течение 52 недель

Повышение уровней ферментов печени

В исследованиях INPULSIS повышение уровня ферментов печени (см. раздел «Особенности применения») было зафиксировано у 13,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством ОФЭВ по сравнению с 2,6% пациентов, получавших плацебо. В исследовании INBUILD повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у 22,6% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших ОФЭВ и плацебо соответственно. В исследовании SENSCIS повышение уровня ферментов печени наблюдалось у 13,2% пациентов, получавших ОФЭВ по сравнению с 3,1% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровней ферментов печени было обратимым и не связанным с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация об особых категориях пациентов,

Кровотечения

В клинических исследованиях доля пациентов, у которых наблюдались кровотечения, была несколько выше в группе препарата ОФЭВ или сравнительной в группах лечения (10,3% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 7,8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 11,1% в группе ОФЭВ по сравнению с 12,7% в группе плацебо в исследовании INBUILD, 11,1% в группе ОФЭВ по сравнению с 8,3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS). Легкие носовые кровотечения были наиболее частым среди случаев кровотечений как нежелательных явлений. Случаи серьезных кровотечений отмечались редко в обеих группах (1,3% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 1,4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 1,5% в группе плацебо в исследовании INBUILD 1,4% в группе препарата ОФЭВ сравнительно 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS).

Случаи кровотечений в течение послерегистрационного периода связаны с кровотечениями со стороны органов пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничиваются только ими. Наибольшая частота кровотечений связана с пищеварительной системой (см. раздел «Особенности применения»).

Протеинурия

В клинических исследованиях частота пациентов с протеинурией была низкой и сравнимой в группах лечения (0,8% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 0,5% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 1,5% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 1,8% в группе плацебо в исследовании INBUILD, 1,0% в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 0,0% в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В ходе клинических исследований не сообщалось о нефротическом синдроме.

В течение постмаркетингового периода сообщалось об очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в редких случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с почечными тромбами или без них. Исчезновение симптомов наблюдалось после прекращения приема препарата ОФЭВ, в некоторых случаях – с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения у пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы нефротического синдрома (см. «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия

Binger Strasse 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.