действующее вещество: 6 mercaptopurine;
1 таблетка содержит 6-меркаптопурину 50 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал окисленный, магния стеарат, стеариновая кислота.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с насечкой и гравировкой «GX» над ней и «EX2» под ней, с другой стороны гладкие.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B02.
Фармакологические.
Механизм действия
6-меркаптопурин - это сульфгидрильный аналог пуриновых оснований аденина и гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.
6-меркаптопурин - это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности нуждаются поглощения клетками и внутриклеточного стероиды до нуклеотидов тиогуанин (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6-метилмекаптопурину) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, играет свою роль в цитотоксических эффектах препарата.
Цитотоксический эффект 6-меркаптопурину может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурину нуклеотидов тиогуанин в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурину в плазме крови.
Фармакокинетика.
Всасывания
Биодоступность 6-меркаптопурину при пероральном приеме очень отличается у разных людей. После приема препарата в дозе 75 мг / м 2 поверхности тела у детей биодоступность препарата составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5% до 37%). Колебания биодоступности, возможно, объясняются метаболизмом значительной части 6-меркаптопурину во время предсистемного метаболизма в печени.
После перорального введения 6-меркаптопурину в дозе 75 мг / м 2 поверхности тела у детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель C max составил 0,89 μM (диапазон 0,29-1,82 μM), а показатель T max - 2,2 часа (в диапазоне от 0,5 до 4:00).
Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурину была примерно на 26% ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с введением после голодания в течение ночи. 6-меркаптопурин нестабильной в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30% в течение 30 минут). 6-меркаптопурин следует вводить не менее чем за 1:00 до или через 3:00 после приема пищи или молока.
Распределение
Средний (± СО) видимый объем распределения 6-меркаптопурину составляет 0,9 (± 0,8) л / кг, хотя этот показатель может быть недооценен, поскольку клиренс 6-меркаптопурину происходит во всем теле (а не только в печени) .
Концентрации 6-меркаптопурину в спинномозговой жидкости (СМР) после внутривенного или перорального введения бывают низкими или вообще незначительными (соотношение СМР: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМР после интратекального введения оказываются выше.
Метаболизм
6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких многоступенчатых путей, при этом ни один фермент не доминирует в этом процессе. Из-за сложного метаболизм блокировки одного отдельного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и / или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, которые отвечают за метаболизм 6-меркаптопурину или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) и гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов участвуют такие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, которая образует НТГ) и инозинтрифосфат пирофосфатазы (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется еще много других неактивных метаболитов.
Определенные данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурин, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином.
Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ)
Активность ТПМТ обратно пропорциональна концентрации в эритроцитах производных 6-меркаптопурину нуклеотидов тиогуанин, высокие концентрации нуклеотидов тиогуанин приводят к более выраженному уменьшению количества лейкоцитов и нейтрофилов. Лица с дефицитом ТПМТ склонны к развитию очень высоких цитотоксических концентраций нуклеотидов тиогуанин.
Анализ на генотипирование позволит определить аллельных профиль пациента. На сегодня известно, что 3 аллеля - TPMT * 2, TPMT * 3A и TPMT * 3C - отвечают примерно за 95% всех случаев снижения активности ТПМТ. Примерно в 0,3% (1: 300) пациентов обнаруживают два нефункционирующие аллели (гомозиготы по дефицитом) гена ТПМТ и, как результат, небольшую активность этого фермента или такую, которая вообще не определяется. Примерно у 10% пациентов обнаруживают один нефункционирующий аллель гена ТПМТ (гетерозиготы), что проявляется в низкой или промежуточной активности ТПМТ, тогда как у 90% людей проявляют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Кроме этого, возможно, существует группа с 2% пациентов, у которых оказывается очень высокая активность ТПМТ. Фенотипирования определяет уровень нуклеотидов тиопурин или активность ТПМТ в эритроцитах, поэтому этот анализ также может быть информативным.
Выведение
Было выявлено, что средний клиренс 6-меркаптопурину и период полураспада после инфузии составляет 864 мл / мин / м 2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у большинства пациентов составлял 191 мл / мин / м 2 . После введения лишь около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Специальные исследования применения 6-меркаптопурину пациентам пожилого возраста не проводились.
Дети с избыточной массой тела
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы 6-меркаптопурину верхней границы диапазона дозирования, и поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.
Нарушение функции почек
Исследование пролекарства 6-меркаптопурину не выявили разницы в фармакокинетике 6-меркаптопурину у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку о активные метаболиты 6-меркаптопурину при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину пациентам с нарушениями функции почек.
6-меркаптопурин и / или его метаболиты выводятся во время гемодиализа: примерно 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8:00 во время диализа.
Нарушение функции печени
Экспозиция 6-меркаптопурину была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Учитывая это рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину пациентам с нарушениями функции печени
Лечение острого лейкоза. Препарат применяют для индукции ремиссии и, в частности, назначают для поддерживающей терапии при:
Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину или любого из компонентов препарата.
Учитывая серьезность показаний, других абсолютных противопоказаний нет.
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами имуноскомпроментованим пациентам.
Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурину
Рибавирин
Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанин. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурину и рибавирина в связи с этим одновременное применение рибавирина и 6-меркаптопурину не рекомендуется.
Миелосупрессивного препараты
Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурину с другими миелосупрессивными препаратами по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарата.
Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы
Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению процесса преобразования биологически активной 6-тиоинозиновои кислоты в биологически неактивную 6-тиосечову кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринола и тиопуринол дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать в 4 раза по сравнению с обычной дозой.
Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут задерживать метаболизм 6-меркаптопурину. Не рекомендуется одновременное применение этих препаратов, поскольку накоплен недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6-меркаптопурину.
Аминосалицилата
Получено in vitro и in vivo данные, которые показывают, что производные аминосалицилата (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилата целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурину.
Метотрексат
Метотрексат в дозе 20 мг / м 2 внутрь приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурину примерно на 31%, тогда как дозы 2 или 5 г / 2 внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурину на 69 и 93% соответственно. Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу препарата необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови.
Инфликсимаб
Наблюдались реакции взаимодействия между азатиоприн (пролекарством 6-меркаптопурину) и инфликсимабом. У пациентов, продолжавших получать азатиоприн, наблюдали транзиторные повышения уровня 6-ТГН (нуклеотида 6-тиогуанин, активного метаболита азатиоприна) и уменьшение средних уровней лейкоцитов в течение первых недель после инфузии инфликсимаба. Эти показатели возвращались к норме через 3 месяца.
Влияние 6-меркаптопурину на другие лекарственные средства
Антикоагулянты
Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, из-за чего могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурину.
6-меркаптопурин - это активный цитостатическая препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.
При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ОЛЛ или ОМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не ранее чем через 3 месяца после завершения химиотерапии.
Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурину.
Мониторинг
Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивную действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения нужно тщательно наблюдать за пациентом.
Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже - к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо каждый день выполнять развернутый анализ крови. В течение поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или есть тяжелые заболевания почек и / или печени.
При изменении лекарственных форм препарата рекомендуется гематологический контроль пациента.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.
При своевременной отмене 6-меркаптопурину угнетение костного мозга обратима.
Во время индукции ремиссии при остром миелогенная лейкозе следует обеспечить возможность проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением.
6-меркаптопурин гепатотоксический, поэтому необходимо каждую неделю контролировать показатели функции печени. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксических препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурину в случае появления желтухи.
Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и / или гиперурикозурии с риском развития Мочекислый нефропатии.
У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут проявляться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивной действия 6-меркаптопурину, в результате чего у них очень быстро развивается угнетение костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усложняться в случае одновременного назначения препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазы, как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда проявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсические проявления лечения. Учитывая это необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.
Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанин.
Дозу 6-меркаптопурину может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, в которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии.
Гиперчувствительность
Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник - азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили чувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурину, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприна в анамнезе необходимо провести анализы на чувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.
Нарушение функции печени и / или почек
При назначении 6-меркаптопурину пациентам с нарушением функции почек и / или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину таким пациентам и тщательно отслеживать гематологической ответ.
Мутагенность и канцерогенность
Наблюдалось увеличение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефрома, который получил неустановленное дозу 6-меркаптопурину, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4-1,0 мг / кг массы тела в сутки.
Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарний лейкоз, но остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурину.
У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенная лейкоз.
Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.
Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с ВЗК, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с анти-ФНО препаратами.
Инфекции
У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивации вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения.
Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус ветряной оспы и гепатит В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.
Синдром Леша-Нихана
Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.
Ультрафиолетовое облучение
Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.
Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применения препарата не показано.
Применение в период беременности или кормления грудью.
репродуктивная функция
Исследование 6-меркаптопурину у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека окончательно не выяснен.
Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестен.
Полученные сообщения о рождении здоровых детей у родителей / матерей, которые лечились в детстве или юности.
Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином.
Беременность
Продемонстрирована важная передача 6-меркаптопурину и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.
По возможности следует избегать применения 6-меркаптопурину во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для беременной.
Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурину, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение периода лечения и еще минимум три месяца после получения последней дозы.
Экспозиция в матери
После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили к оплодотворению или после первого триместра.
Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. После применения 6-меркаптопурину в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками.
Экспозиция в отца
Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после экспозиции отцу 6-меркаптопурину.
Кормление грудью
6-меркаптопурин проявляли в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурину). Поэтому женщины, которые получают 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет данных о влиянии 6-меркаптопурину на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя предусмотреть возможность влияния на скорость психомоторных реакций этого препарата.
6-меркаптопурин вводят не менее чем за 1:00 до или через 3:00 после приема пищи или молока.
Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг / кг массы тела в день, или 50-75 мг / м 2 площади тела в день, но доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с 6 -меркаптопурином.
Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза.
Исследование с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что назначение 6-меркаптопурину в вечернее время снижает риск возникновения рецидива болезни по сравнению с приемом утром.
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы верхней границы диапазона дозирования, и поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.
У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени и при их нарушении дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать.
Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину при нарушениях функции почек.
Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину при нарушениях функции печени.
Взаимодействия с лекарственными средствами
При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать в 4 раза, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурину.
Пациенты с дефицитом ТПМТ
У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена.
Большинство гетерозиготных по дефицитом ТПМТ пациентов могут переносить рекомендуемые дозы 6-меркаптопурину, но некоторым пациентам иногда приходится уменьшать дозы. В клинической практике имеющиеся тесты для генотипирования и фенотипирования ТПМТ.
Дети.
Препарат применяют в педиатрической практике.
Симптомы и признаки
Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексией, могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является воздействие на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность больше выражена при хронической передозировке, чем при однократном приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.
Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол.
Лечение
Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости - переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) в случае передозировки 6-меркаптопурину могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема препарата.
Дальнейшее лечение случаев передозировки должна основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).
На данный момент не хватает современных клинических данных, которые могли бы быть основой для точного определения частоты развития побочных эффектов.
Для классификации частоты развития реакций применяют следующие условные категории:
очень часто (≥1 / 10)
часто (от ≥1 / 100 до <1/10)
нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100)
редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000)
очень редко (<1/10000)
неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным)
6-меркаптопурин гепатотоксический как для животных, так и для людей. По гистологическими данными у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.
Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще она возникают при превышении рекомендуемых доз 2,5 мг / кг массы тела, или 75 мг / м 2поверхности тела, в день.
Наблюдение за показателями функции печени позволяет выявить токсическое воздействие препарата на ранних стадиях. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурину явления гепатотоксичности являются обратимыми, но есть сообщения о летальное повреждение печени.
5 лет.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Екселла ГмбХ и Ко. КГ
Нюрнбергер штр. 12 90537 Фойхт, Германия
Людям с нарушением зрения 