Инструкция к препарату Револад таблетки покрытые пленочной оболочкой 25мг №28

Состав

действующее вещество: ельтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг ельтромбопагу (в форме ельтромбопагу оламин)

вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг) оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакологическая группа

Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Тромбопоэтин является основным цитокинов, участвующий в регуляции мегакариопоезу и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Ельтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, запускаемых эндогенным тромбопоэтина, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С max ) составляет 8,01 мкг / мл (6, 73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 108 мкг / ч / мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 12,7 мкг / мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг / ч / мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С max ) составляет 9,08 мкг / мл (7,96, 10, 35), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 166 мкг / ч / мл (143, 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 16,71 мкг / мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг / ч / мл (250, 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день С max составляет 19,19 мкг / мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг / ч / мл (304, 411). Таким образом, при применении одинаковых доз ельтромбопагу его экспозиция при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С выше его экспозицию при лечении больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

Абсорбция и биодоступность

Пик концентрации ельтромбопагу достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопагу. Биодоступность ельтромбопагу при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг ельтромбопагу примерно составляет 52%.

распределение

Ельтромбопаг большой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Ельтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

метаболизм

Ельтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования ельтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопагу, ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Выведение

Абсорбированный ельтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится ельтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененном ельтромбопагу в моче не обнаружено. Неизмененный ельтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения ельтромбопагу из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

фармакокинетические взаимодействия

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным ельтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации ельтромбопагу и потенциальных сопутствующих препаратов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ельтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было показано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein) ельтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением ельтромбопагу рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало C max и AUC inf ельтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC inf ельтромбопагу на 39% и 24% соответственно.

Ельтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

Прием однократной дозы ельтромбопагу 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC ельтромбопагу на 59%, а C mах - на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция) существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Отдельные группы пациентов

почечная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация ельтромбопагу, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина и / или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность ельтромбопагу у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

печеночная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, 80% - у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% - у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопагу при повторном применении был изучен путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с хроническими заболеваниями печени (642 с легкой степенью печеночной недостаточности, 67 - с умеренной степенью, 2 - с тяжелой степенью печеночной недостаточности). Учитывая предположение популяционного фармакокинетического анализа пациенты с печеночной недостаточностью имели более высокие плазменные показатели AUC по сравнению со здоровыми добровольцами и эти показатели увеличивались с увеличением показателей по шкале Чайлд - Пью. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% выше показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели 183% выше показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИПТ и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд - Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

расовая принадлежность

По данным результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения показатели (AUC) ельтромбопагу оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточноазиатского происхождения (главным образом европеоидов), при этом корректировка доз по массе тела не проводилось.

Пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у больных ИТП женского пола, плазменный уровень ельтромбопагу примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

возраст

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста ( > 65 лет) значение AUC ельтромбопагу в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, вывод ельтромбопагу из плазмы крови после приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики ельтромбопагу у детей и взрослых пациентов совпадают. Значение AUC ельтромбопагу в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC ельтромбопагу в плазме у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики ельтромбопагу у детей с ИТП приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики ельтромбопагу в равновесном состоянии детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)

Показания

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или трудно подвергались предыдущем лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ельтромбопагу или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние ельтромбопагу на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы

Исследования in vitro показало, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также продемонстрировало, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием ельтромбопагу 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению C max розувастатина плазмы на 103% и AUC 0-∞ на 55%. В клинических исследованиях с ельтромбопагом будо рекомендуется уменьшить дозу розувастатина на 50%. Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Применять ельтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что ельтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопагу 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозили или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или ЗА4 (мидазолама). При совместном применении ельтромбопагу и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не требуется, если ельтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревир. Совместное применение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг с 750 мг телапревиру каждые 8:00 не изменяет концентрации телапревиру в плазме.

Совместное назначение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг с 800 мг боцепревир каждые 8:00 не изменяет AUC (0- t ) , но увеличивает C max на 20% и снижает C min на 32%. Клиническую значимость снижения C min не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг

циклоспорин

Исследования in vitro показали, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния ельтромбопагу наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Корректировка дозы ельтромбопагу во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере раз в неделю в течение 2 - 3 недель после назначения совместного применения ельтромбопагу с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы ельтромбопагу соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатные соединения)

Ельтромбопаг вступает в хелатной сообщения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопагу разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC 0- ¥ ельтромбопагу в плазме крови на 70% и C max на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 4:00 после применения ельтромбопагу, чтобы предотвратить значительному уменьшению абсорбции ельтромбопагу за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей

Прием одной дозы Револаду 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, включая молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию ельтромбопагу AUC 0 на 59% и максимальную концентрацию С max - на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция), включая фрукты, постное ветчину, говядину и неконцентрированный (без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, рассеянность соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Лопинавир / ритонавир

Совместное применение ельтромбопагу с лопинавир / ритонавиром (ЛПВ / РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопагу. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы ельтромбопагу 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC (0- ¥) ельтромбопагу плазмы крови на 17%. Поэтому применять ельтромбопаг вместе с лопинавир / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы ельтромбопагу необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавир / ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Ельтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрации ельтромбопагу в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентраций ельтромбопагу.

Ингибиторы протеазы ВГС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой ельтромбопагу 200 мг повторных доз боцепревир 800 мг каждые 8:00 или телапревиру 750 мг каждые 8:00 не изменяет концентрации ельтромбопагу в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении ельтромбопагу с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендованного диапазона (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤35 г / л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10 во время лечения ельтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г / л). Лечение ельтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловленным, необходим тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации ельтромбопагу с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

риск гепатотоксичности

Применение ельтромбопагу может вызвать нарушение функции печени. Во время клинических исследований лечения ИТП с применением ельтромбопагу с участием взрослых пациентов и детей от 1 до 17 лет наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и непрямого билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы ельтромбопагу развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей с ИТП уровне АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены в 4,7% и 0% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях в тромбоцитопенических больных с ВГС уровне АСТ и АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно. Применение ельтромбопагу вместе с интерфероном / рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН было установлено в 76% и 50% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

Следует измерять уровень сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения ельтромбопагом каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Ельтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушение подтвердятся, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов в их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение ельтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы у пациентов с с нормальной функцией печени или более чем в 3 раза от начального уровня у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз перед лечением, а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса ≥ 4 недель
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина
• появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Ельтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение ельтромбопагом следует начинать с пониженной дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС и циррозом при применении альфа-интерферона возможный риск печеночной декомпенсации, иногда с летальным исходом. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопагу (11%), чем в группе плацебо (6%). Пациенты с низким уровнем альбумина (

Тромботические / тромбоэмболические осложнения

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 пациентов (4%), получавших ельтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов в группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические / тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЕУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших ельтромбопаг, против <1% тех, которые получали плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или MELD ≥10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении ельтромбопагу дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивных процедур. В 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших ельтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). В 5 из 6 пациентов, получавших ельтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов> 200000 / мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Ельтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивных процедур.

По данным клинических исследований по ельтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать ельтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), летный возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства / травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращения лечения ельтромбопагом (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риск / польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.

Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≥ 5), если потенциальная польза от внедрения не будет преобладать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, ельтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения ельтромбопагом

После прекращения лечения ельтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях приводит к кровотечению. Этот риск повышается, если лечение ельтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии ельтромбопагом лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется обновить в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Как дополнительные меры можно прекратить антикоагулянтную и / или антитромбоцитарные терапию, посмотреть антикоагулянты или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения ельтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов с ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и ельтромбопагу сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжких и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза

Ельтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулинових волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоетинових рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения ельтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования ельтромбопагу ежемесячно нужно делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови по выявлению новых или усиления уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопении. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение ельтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая покраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование

Агонисты тромбопоетинових рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировки и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтина рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоетинових рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром (МДС).

В клинических исследованиях применение агонистов тромбопоетинових рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Диагноз ИТР или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющие системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения ельтромбопагу для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопения, индуцированные химиотерапией, не установлено. Ельтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причине тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирования к МДС / ОМЛ у пациентов с ТАА

Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, ельтромбопаг повышает риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА.

Для пациентов с ТАА, которые не подвергались или трудно подвергались предыдущий иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием ельтромбопагу, а затем на 3 и на 6 месяцев лечения. Если будут обнаружены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения ельтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении ельтромбопагу наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопения (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявлены случаи катаракты составили 8% в группе ельтромбопагу и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, которые получали интерферон, рибавирин и ельтромбопаг (2% в группе ельтромбопагу и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальни), под сетчаткой (субретинальном) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc

Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг ельтромбопагу в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинение QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения ельтромбопагом

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение ельтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулинових волокон в костном мозге.

дети

Указанные особенности применения ельтромбопагу для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

Нет достаточных данных относительно применения ельтромбопагу беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользуются средствами контрацепции.

кормление грудью

Неизвестно, проникает ельтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, ельтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержание от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им дозах, сопоставимых с дозами ельтромбопагу для человека, не претерпела воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ельтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопагу, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Ельтромбопаг предназначен для перорального применения. Препарат следует применять не менее чем за 2:00 до или через 4:00 после приема таких препаратов, как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например алюминий, кальций, железо, магний, селен, цинк) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Лечение ельтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения ельтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов умеренное увеличение количества тромбоцитов наблюдается через 1-2 недели.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу ельтромбопагу. Не следует использовать ельтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопагу - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 3 до 6 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопагу - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 3 лет

Рекомендуется применять препарат в жидкой пероральной лекарственной форме.

Мониторинг и коррекция дозы.

После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000 / мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения ельтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты гематологические показатели и корректировать дозу ельтромбопагу, основываясь на уровне тромбоцитов, как показано в таблице 2. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю к установлению устойчивого уровня тромбоцитов (≥ 50000 / мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 2

Коррекция дозы ельтромбопагу для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Ельтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения ельтромбопагом.

Перед каждым новым корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущего корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством ельтромбопагу для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.

Прекращения лечения.

Применение ельтромбопагу следует прекратить, если уровень тромбоцитов НЕ повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения ельтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

При применении ельтромбопагу в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000 / мкл. Уровня тромбоцитов> 75000 / мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза ельтромбопагу для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимой для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу ельтромбопагу увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимальной для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. Таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу ельтромбопагу таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. Таблицу 2). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000 / мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 3

Коррекция дозы ельтромбопагу для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать восстанавливать лечения в дозе 25 мг через сутки.

Прекращения лечения.

Если после 2-недельной терапии ельтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение ельтромбопагу следует прекратить.

Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза ельтромбопагу составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием ельтромбопагу следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы.

Гематологическая ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением ельтромбопагу следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу ельтромбопагу соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 4.

Таблица 4

Корректировка дозы ельтромбопагу у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что продолжается по крайней мере 8 недель: доза ельтромбопагу может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием ельтромбопагу и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до

Прекращения лечения.

Если ни гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение ельтромбопагу следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно продолжать принимать ельтромбопаг. Применение ельтромбопагу следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Коррекции дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и / или проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от внедрения не будет преобладать определенного риска портального венозного тромбоза (см. Раздел «Особенности применения»).

Если применение ельтромбопагу считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопагу пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≤ 6) дозу менять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопагу пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении ельтромбопагом в период подготовки к инвазивного вмешательства или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции »).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению ельтромбопагу для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и не имеет клинического опыта применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет. Всего, по данным клинических исследований ельтромбопагу, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению ельтромбопагу для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточноазиатского происхождения.

Для выходцев из стран Восточной Азии (китайцев, японцев, тайваньцев, тайцев, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью начальная доза ельтромбопагу должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Дети.

Револад, таблетки покрытые оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата. Детям до 3 лет рекомендуется применять жидкую пероральную лекарственную форму ельтромбопагу.

Данных об эффективности и безопасности ельтромбопагу для детей и подростков (

Передозировка

симптомы

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг ельтромбопагу. Сообщение о побочной реакции включали умеренное высыпания, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляла 672 000 / мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

лечение

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические / тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с ельтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечения ельтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку ельтромбопаг не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации ельтромбопагу.

Побочные реакции

Во время проведения 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований 530 взрослых пациентов с ИТП получали ельтромбопаг. Средняя продолжительность воздействия ельтромбопагу составила 260 дней. Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головная боль, анемию, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошноту, диарею, алопеции, зуд, миалгии, пирексия, усталость, гриппоподобные заболевания, астении, озноб и периферические отеки .

В 2 контролируемых клинических исследованиях 171 хронический пациент детский возраста с ИТР получал ельтромбопаг. Средняя продолжительность лечения составила 171 день. Профиль побочных реакций был сопоставимым с тем, который наблюдался у взрослых, с некоторыми дополнительными побочными реакциями, отмеченными знаком «♦» в перечне побочных реакций ниже. Наиболее частыми побочными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3% и больше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, пирексия, ринит, боль в животе, боль в ротоглотке, зубная боль , сыпь, повышенный уровень АСТ и ринорея.

Во время 2 контролируемых клинических исследований 955 пациентов с тромбоцитопенией и ВГС получали ельтромбопаг. Средняя продолжительность лечения составила 183 дня.

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Безопасность ельтромбопагу при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 12 пациентов (28%) получали лечение в течение> 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение> 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис / инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головная боль, головокружение, бессонница, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, возросший уровень трансаминазы, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильной нейтропенией и пирексия.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 550 взрослых пациентов и 107 пациентов детского возраста с ИТР, 955 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и послерегистрационных отчетах, перечисленные ниже классификации MedDRA по частоте возникновения: очень часто (³1 / 10) , часто (³1 / 100 и <1/10), нечасто (³1 / 1000 и <1/100), редко (³1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Инфекции и инвазии.

Очень часто назофарингит ♦ , инфекции верхних дыхательных путей ♦ .

Часто ринит ♦ .

Нечасто фарингиты, инфекции мочевыводящих путей, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы).

Нечасто ректосигмоидного рак.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение уровня палочкоядерных нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, тромбоцитоз, снижение уровня лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма.

Нечасто анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики.

Нечасто: нарушение сна, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость.

Со стороны нервной системы.

Часто парестезии.

Нечасто гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение баланса, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистый головная боль.

Со стороны органов зрения.

Часто сухость глаз.

Нечасто нечеткость зрения, лентикулярные помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, боль в глазах, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, нарушение тестов с остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Нечасто боль в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы жара, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица, гематома.

Со стороны дыхательной системы.

Часто кашель ♦ , боль в ротоглотке ♦ , ринорея ♦ .

Нечасто легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в полости носа, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто тошнота, диарея (часто - у детей с ИТП), язвенный стоматит, зубная боль ♦ .

Нечасто: сухость во рту, рвота, боль в животе, глосодиния, кровотечение в полости рта, болезненность живота, обесцвечивание стула, вздутие, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: повышение уровня АлАТ, АсАТ и билирубина крови, нарушения функции печени.

Нечасто холестаз, поражения печени, гепатит.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто высыпания, алопеция.

Нечасто гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, судороги мышц, боль в костях, боли в спине, костно-мышечная боль.

Нечасто мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, повышение уровня мочевины и креатинина в крови, увеличение соотношения протеин / креатинин в моче.

Со стороны репродуктивной системы.

Часто меноррагии.

Общие нарушения.

Частопирексия ♦ .

Нечасто боль в груди, чувство жара, геморрагии в месте пункции сосудов, астения, чувство тревоги, воспаление ран, недомогание, пирексия, ощущение инородного тела.

Лабораторные данные.

Нечасто: повышение уровня альбумина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, увеличение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи.

Другие.

Нечасто солнечные ожоги.

♦ - Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях детей (в возрасте от 1 до 17 лет).

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Инфекции и инвазии.

Часто инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы).

Часто злокачественные новообразования печени.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто анемия.

Часто лимфопения, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и нарушений питания.

Очень часто снижен аппетит.

Часто гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела.

Со стороны психики.

Очень часто бессонница.

Часто депрессия, беспокойство, нарушение сна, нарушение сознания, возбуждение.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, нарушение внимания, изменение вкусовых ощущений, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии.

Со стороны органов зрения.

Часто катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтуха глаз, геморрагии сетчатки.

Со стороны органов слуха.

Часто вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто усиленное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы.

Очень часто кашель.

Часто одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто тошнота, диарея.

Часто рвота, асцит, боли в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запоры, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикоз пищевода, атрофический стоматит, геморрагии варикозного пищевода.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: повышение уровня билирубина крови, желтуха, тромбоз портальной вены, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: зуд, алопеция.

Часто сыпь, сухость кожи, экзема, зуд с сыпью, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночные потоотделения, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто боль в мышцах.

Часто: артралгия, судороги мышц, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто дизурия.

Общие нарушения.

Очень часто гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб, периферические отеки.

Часто раздражительность, боль, недомогание, реакция в городе инъекции, боль в груди не сердечно-сосудистого происхождения, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди, зуд в месте инъекции.

Лабораторные данные.

Часто: повышение уровня билирубина крови, снижение массы тела, лейкопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенный международный нормализованный индекс, удлиненный время активированного парциального тромбопластина, повышенный уровень глюкозы крови, пониженный уровень альбумина крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Популяция исследования ТАА.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто нейтропения, инфаркт селезенки.

Со стороны обмена веществ и питания.

Часто перенасыщенность железом, сниженный аппетит, гипогликемия, повышенный аппетит.

Со стороны психики.

Очень часто бессонница.

Часто беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто обморок.

Со стороны органов зрения.

Часто сухость глаз, зуд глаз, катаракта, желтуха глаз, нечеткость зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

Часто носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота.

Часто кровоточивость десен, образование пузырьков на слизистой оболочке рта, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечивание стула, отек языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень часто увеличен уровень трансаминазы.

Часто увеличен уровень билирубина крови (гипербилирубинемия), желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто екхимозис.

Часто петехии, сыпь, зуд, крапивница, шелушение кожи, макулезно высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, мышечные спазмы, боли в конечностях.

Часто боль в спине, миалгия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто хроматурия.

Общие нарушения.

Очень часто: усталость, фебрильная нейтропения, пирексия.

Часто астения, периферические отеки, озноб, недомогание.

Лабораторные данные.

Часто: повышение уровня креатифосфокиназы в крови.

Описание некоторых побочных реакций

тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с хронической ИТП, которые лечились ельтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6 ), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами в 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились ельтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1% ) пациентов с плацебо-группы произошло 3 тромбоэмболические осложнения. В 5 из 6 пациентов, лечившихся ельтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов> 200000 / мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200000 / мкл, не было определено других специфических факторов риска пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 (4%), которые получали ельтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО ). Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЕУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших ельтромбопаг, против <1% тех, которые получали плацебо) (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или МЕLD ≥10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопагу (11%), чем в группе плацебо (6%) . У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя по шкале МЕLD ≥10 было зафиксировано три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. Раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы ельтромбопагу и 8% в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение ельтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. Раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА в 3 (7%) пациентов был диагностирован МДС после лечения ельтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере из полиамида / алюминиевой фольги / поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Испания /

Glaxo Wellcome SA, Spain.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайори Стрит, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome SA, Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.