действующее вещество: левосимендан;
1 мл 2,5 мг левосимендана;
Вспомогательные вещества: повидон, лимонная кислота, этанол.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого до оранжево-желтого цвета.
Негликозидные кардиотонические средства. Код АТХ С01С Х08.
Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальциезалежним способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает желудочковой релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ in vitro . У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшения преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.
Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, предназначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг / кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05-0,2 мкг / кг . По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.
Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровней катехоламинов в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.
Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг / кг / мин.
Распределение. Объем распределения левосимендана (V ss ) составляет примерно 0,2 л / кг. Левосимендан на 97 - 98% связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболита с белком составляет 39% и 42% соответственно.
Метаболизм. Левосимендан метаболизируется путем конъюгации к циклическим или N-ацетилированных цистеинилглицинових и цистеиновых конъюгатов. Примерно 5% метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинону (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой активного метаболита OR-1896. Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с пациентами, уровне ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.
Вывод. Клиренс левосимендана составляет примерно 3 мл / мин / кг, а период полувыведения - примерно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% - с калом. Более 95% дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в неизмененном левосимендана (<0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Максимальная концентрация метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.
Пациенты с нарушением функции почек.
Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана был подобный у пациентов с нарушениями легкой и средней степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.
По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была слегка увеличена и AUC (площадь левосимендана, ограничивается графику концентрация в плазме-время) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у тех пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Эффект гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определен. Тогда как OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализа, клиренс его низкий (примерно 8-23 мл / мин) и общий эффект вывода этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий.
Пациенты с нарушением функции печени.
Никаких различий фармакокинетики или в связке левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 аналогична таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен в пациентов с умеренной степенью нарушений печени.
Дети.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.
Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела больного.
Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходимо инотропное поддержка.
Повышенная чувствительность к левосимендана или к любой из вспомогательных веществ.
Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.
Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца кровью и / или затрудняют отток крови из них.
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина
Тяжелое нарушение функции печени.
Torsades de Pointes в анамнезе.
Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивных препаратов за повышенного риска развития артериальной гипотензии.
Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим β-адреноблокаторы и дигоксин. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводило к значительному потенцирование ортостатической гипотензии.
Начальный гемодинамический эффект левосимендана может привести к снижению систолического и диастолического давления, следовательно, левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.
Гемодинамически благоприятные эффекты на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах продолжаются менее 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии. Точную продолжительность всех гемодинамических эффектов не определено, но в целом влияние длится от 7 до 10 суток. Рекомендуется неинвазивный контроль уровня артериального давления, ЧСС, мониторинг ЭКГ, контроль диуреза в течение не менее 4-5 дней после прекращения инфузии или в клинической стабилизации пациента. У пациентов с легкой или средней степени тяжести печеночной или почечной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить в течение не менее 5 дней.
Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Нарушение функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболита, результатом чего может стать более выраженный и длительный влияние на сердечный ритм.
Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.
Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.
Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.
Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под пристальным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT.
Симдакс необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые могут угрожать жизни.
Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучали.
Нет данных по применению Симдакс при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.
Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальных причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.
Поскольку неизвестно, выделяется левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Симдакс предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.
Перед введением концентрат необходимо развести.
Симдакс предназначен для ввода в центральные и периферические вены.
Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.
Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответа на лечение.
Лечение необходимо начать с дозы насыщения 6-12 мкг / кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг / кг / мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг / кг рекомендуется пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и / или инотропных средств в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к сильной гемодинамической ответы, может быть связано с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30-60 минут с момента коррекции дозы.
Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг / кг / мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг / кг / мин.
Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.
Повторное применение.
Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применяли самую низкую дозу насыщения 6 мкг / кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.
Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг / мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг / мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.
Таблица 1
Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг / мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг / мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.
Таблица 2
Во время хранения концентрат может приобрести оранжевого цвета, но это не значит, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.
Хранение и время к использованию после разведения не должны превышать 24 часа. Разведение следует проводить в асептических условиях. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.
Такие препараты, как фуросемид 10 мг / мл, дигоксин 0,25 мг / мл, нитроглицерин 0,1 мг / мл, можно вводить одновременно с Симдакс.
Симдакс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме тех, которые указаны в данном разделе.
Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 ° С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.
Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этим возрастным категориям ограничен.
Передозировка левосимендана может привести к артериальной гипотензии и тахикардии. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, которая была вызвана левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например допамином - у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином - у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда приводят к удлинению интервала QT.
В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может иметь более выраженный и длительный влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует удлинения периода наблюдения.
Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10).
Нарушение обмена веществ и метаболизма .
Часто гипокалиемия.
Психические расстройства .
Часто бессонница.
Со стороны нервной системы .
Очень часто : головная боль.
Часто головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы .
Очень часто : желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.
Часто : фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта .
Часто : тошнота, запор, диарея, рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения .
Реакции гиперчувствительности.
Лабораторные исследования .
Часто : снижение уровня гемоглобина.
Во время постмаркетингового применения сообщалось о мерцания желудочков у пациентов, которым применяли Симдакс.
3 года.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в недоступном для детей месте. Не замораживать.
По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Орион Корпорейшн / Orion Corporation.
Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.
Людям с нарушением зрения 