діюча речовина: metformin;
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить метформіну гідрохлориду 1000 мг;
допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза 100 000 сРs, магнію стеарат.
Таблетки пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білого кольору капсуловидні двоопуклі таблетки з гравіруванням «1000» з одного боку та «МЕRCK» - з іншого.
Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів.
Код АТХ А10В А02.
Фармакодинаміка.
Метформін – бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.
Метформін діє трьома шляхами:
Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здібність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).
Фармакодинамічні ефекти.
Клінічні дослідження показали, що основною дією метформіну, окрім гіпоглікемічної, є стабілізація або незначна втрата маси тіла.
Незалежно від своєї дії на глікемію, таблетки метформіну з негайним вивільненням проявляють позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних дозувань у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: таблетки метформіну з негайним вивільненням знижують вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів. Подібний ефект не спостерігався при застосуванні таблеток пролонгованої дії, імовірно, у зв’язку з застосуванням препарату ввечері. Через це також може спостерігатися підвищення вмісту тригліцеридів.
Клінічна ефективність.
Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу.
Програма профілактики діабету (DPP) у дорослих була багатоцентровим, рандомізованим, контрольованим клінічним дослідженням, в якому оцінювали ефективність впровадження активного способу життя або застосування метформіну для попередження або затримки розвитку цукрового діабету 2 типу. Критеріями включення були вік ≥25 років, ІМТ ≥24 кг/м2 (≥22 кг/м2 для американців азійського походження), та порушення толерантності до глюкози плюс рівень глюкози натще 95–125 мг/дл (або ≤125 мг/дл для американських індіанців). Пацієнтам було призначений активний спосіб життя, 2×850 мг метформіну плюс стандартні зміни способу життя, або плацебо плюс стандартні зміни способу життя.
Середні вихідні значення для учасників DPP (n=3,234 для 2,8 років) були наступними – вік 50,6±10,7 років, рівень глюкози в плазмі крові натще 106,5±8,3 мг/дл, рівень глюкози в плазмі крові через дві години після прийому глюкози перорально 164,6±17,0 мг/дл та 34,0±6,7 кг/м2 ІМТ. Впровадження активного способу життя разом із застосуванням метформіну здатні значно зменшити ризик розвитку цукрового діабету в порівнянні з плацебо, 58% (95% ДІ 48-66%) та 31% (95% ДІ 17-43%), відповідно.
Перевага впровадження змін способу життя над застосуванням метформіну була більшою у літніх пацієнтів.
Пацієнти, що отримали найбільшу користь від лікування метформіном були віком від 45 років із ІМТ, що ≥ 35 кг/м2, у яких базовий рівень глюкози через 2 години становив 9,6-11,0 ммоль/л, базовий HbA1C ≥ 6,0%, або пацієнти з гестаційним діабетом.
Для запобігання одного розвитку цукрового діабету на протязі трьох років у группі пацієнтів DPP, 6,9 пацієнтів були у групі активного способу життя та 13.9 - у групі метформіну. Точка досягнення кумулятивної частоти виникнення цукрового діабету, яка дорівнює 50%, була затримана приблизно на три роки в групі метформіну порівняно з плацебо.
Дослідження оцінки результатів програми профілактики діабету (DPPOS) – це довготривале спостереження DPP, що включає в себе більш ніж 87% початкових DPP пацієнтів для подальшого довготривалого спостереження.
Серед учасників DPPOS (n = 2776), кумулятивна частота виникнення цукрового діабету на 15–му році становить 62% у групі плацебо, 56% в групі метформіну та 55% у групі впровадження активного способу життя. Загальні коефіцієнти становлять 7,0, 5,7 та 5,2 випадків діабету на 100 пацієнто-років серед груп плацебо, метформіну та активного способу життя відповідно. У порівнянні із групою плацебо у групі метформіну ризик діабету був зменшений на 18% (коефіцієнт ризику (КР) 0,82, 95% ДІ 0,72-0,93; р=0,001) та на 27% (КР 0,73, 95% ДІ 0,65-0,83; p<0,0001) у групі активного способу життя. Щодо сукупної мікроциркуляторної кінцевої точки нефропатії, ретинопатії та нейропатії результати не відрізнялись значно між групами, але для учасників, у яких не розвинувся цукровий діабет протягом DPP/DPPOS поширеність мікросудинних ускладнень була на 28% нижчою, ніж у тих, у кого розвинувся діабет (коефіцієнт ризику 0,72, 95% ДІ 0,63-0,83; р<0,0001). Немає жодних порівняльних даних щодо впливу метформіну на макросудинні ускладнення у пацієнтів із ПТГ та/або ПГН та/або підвищенним HbA1c.
Опубліковані фактори ризику діабету 2 типу включають: монголоїдне чи негроїдне походження, вік понад 40 років, дисліпідемія, гіпертензія, ожиріння чи надмірна маса тіла, вік, родинний анамнез (1 ступінь сімейної спорідненості із хворим на цукровий діабет, гестаційний цукровий діабет в анамнезі, та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).
Лікування цукрового діабету 2 типу.
Проспективне рандомізоване (UKPDS) дослідження встановило перевагу поглибленого контролю рівня глюкози в крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з надмірною масою тіла, що отримували метформіну гідрохлорид негайного вивільнення як терапію першої лінії ряду після того, як дієта виявилась недієвою. Аналіз результатів хворих з надмірною масою тіла, які отримували метформіну гідрохлорид після того, як дієта виявилась недієвою, показав:
Для метформіну гідрохлориду, що застосовується як терапія другого ряду, у комбінації з сульфонілсечовиною, перевага щодо клінічних результатів не була показана.
При діабеті 1 типу комбінація метформіну гідрохлориду та інсуліну використовувалась у окремих пацієнтів, але клінічна перевага цієї комбінації не була офіційно встановлена.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Після перорального застосування 1 таблетки Глюкофаж XR 1000 мг пацієнтами після прийому їжі та натще максимальна плазмова концентрація становить 1214 нг/мл і досягається в середньому за 5 годин (від 4 до 10 годин).
Максимальна концентрація (Сmax) та площа під кривою AUC препарату Глюкофаж XR 1000 мг є біоеквівалентними дозі 1000 мг препарату Глюкофаж XR 500 мг у здорових добровольців як після прийому їжі, так і натще.
Біоеквівалентний препарат має наступні властивості.
При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток із негайним вивільненням, максимальна концентрація (Сmax) та площа під кривою AUC збільшуються непропорційно до введеної внутрішньо дози. AUC після одноразового прийому внутрішньо 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням аналогічне AUC, що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із негайним вивільненням два рази на добу.
Коливання Сmax та AUC в окремих субʼєктів у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду з пролонгованим вивільненням у порівнянні з коливаннями, які спостерігаються у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду із негайним вивільненням, зіставні.
Після застосування таблеток із пролонгованим вивільненням 1000 мг після прийому їжі спостерігалося збільшення AUC на 77 % (Сmax підвищувалося на 26 % і Тmax подовжувалося до 1 години).
Всмоктування метформіну гідрохлориду з таблеток із пролонгованим вивільненням не змінюється залежно від складу їжі. Не спостерігається кумуляції при багаторазовому прийомі до 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням.
Розподіл.
Звʼязування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній обʼєм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л.
Метаболізм.
Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення.
Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози період напіввиведення становить близько 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів.
Ниркова недостатність.
Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Людям із порушеннями зору 