діюча речовина: венлафаксину гідрохлорид;
1 таблетка містить венлафаксину гідрохлориду 84,85 мг або 169, 70 мг, що еквівалентно венлафаксину основі 75 мг або 150 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза 2208, етилцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, оболонка (етилцелюлози водна дисперсія, дибутилсебацинат, гіпромелоза, макрогол 400, віск карнаубський (тільки для дозування 150 мг).
Таблетки пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: білі опуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою.
Антидепресанти. Код АТХ N06A X16.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Механізм антидепресивної дії венлафаксину у людей вважається пов’язаним із його потенціюванням нейротрансмітерної активності в центральній нервовій системі (ЦНС). Доклінічні дослідження показали, що венлафаксин та його основний метаболіт О-десметилвенлафаксин (ОДВ) є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН). Венлафаксин також слабо інгібує захоплення дофаміну. Венлафаксин та його активний метаболіт скорочують β-адренергічну реактивність після одноразового (прийому однієї дози) і тривалого застосування препарату. Венлафаксин та ОДВ дуже схожі за загальним впливом на нейротрансмітерне зворотне захоплення та зв’язування з рецепторами.
Венлафаксин майже не має спорідненості з мускариновими, холінергічними, H1-гістамінергічними та α1-адренергічними рецепторами мозку щурів in vitro. Фармакологічна дія цих рецепторів може бути пов’язана з різноманітними небажаними явищами, які спостерігаються при застосуванні інших антидепресантів, такими як антихолінергічні, седативні та небажані явища з боку серцево-судинної системи.
Венлафаксин не виявляє інгібуючої активності щодо моноаміноксидази (МАО).
У дослідженнях in vitro було виявлено, що венлафаксин майже не має спорідненості з рецепторами, чутливими до опіатів або бензодіазепіну.
Клінічна ефективність та безпека
Великі депресивні епізоди
Ефективність застосування венлафаксину негайного вивільнення для лікування великих депресивних епізодів була доведена у п’яти рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих короткотривалих дослідженнях, які тривали від 4 до 6 тижнів, при застосуванні доз до 375 мг/добу. Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування великих депресивних епізодів була встановлена у двох плацебо-контрольованих короткотривалих дослідженнях, які тривали від 8 до 12 тижнів, при застосуванні доз від 75 до 225 мг/добу. У одному більш тривалому дослідженні дорослі амбулаторні пацієнти, у яких спостерігалася відповідь на венлафаксин протягом 8-тижневого відкритого дослідження при застосуванні венлафаксину пролонгованого вивільнення (75, 150 або 225 мг), були рандомізовані у групи для продовження застосування венлафаксину у тій самій дозі або плацебо з періодом спостереження за можливим розвитком рецидиву протягом періоду до 26 тижнів.
У другому більш тривалому дослідженні ефективність застосування венлафаксину для попередження рецидивів депресивних епізодів протягом 12 місяців була встановлена у плацебо-контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні за участі дорослих амбулаторних пацієнтів із рецидивуючими депресивними епізодами, які мали відповідь на лікування венлафаксином (100-200 мг/добу, при застосуванні 2 рази на добу) при попередньому епізоді депресії.
Генералізовані тривожні розлади
Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування генералізованих тривожних розладів (ГТР) була встановлена у двох плацебо-контрольованих дослідженнях із фіксованою дозою (75-225 мг/добу) тривалістю 8 тижнів, у одному плацебо-контрольованому дослідженні з фіксованою дозою (75-225 мг/добу) тривалістю 6 місяців, а також у одному плацебо-контрольованому дослідженні з варіабельною дозою (37,5, 75 та 150 мг/добу) тривалістю 6 місяців у дорослих амбулаторних пацієнтів.
Незважаючи на наявність доказів щодо переваги порівнянно з плацебо щодо застосування дози 37,5 мг/добу, зазначена доза не була настільки послідовно ефективною, як більш висока доза.
Соціальні тривожні розлади
Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування соціальних тривожних розладів була встановлена у чотирьох подвійних сліпих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою, які проводилися у паралельних групах протягом 12 тижнів, а також в одному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з фіксованою/варіабельною дозою, яке проводилося у паралельних групах протягом 6 місяців у дорослих амбулаторних пацієнтів. Пацієнти одержували дози лікарського засобу від 75 до 225 мг/добу. Не було виявлено доказів більшої ефективності препарату у групі застосування дози 150-225 мг/добу порівнянно з групою застосування дози 75 мг/добу протягом 6 місяців дослідження.
Панічні розлади
Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування панічних розладів була встановлена у двох подвійних сліпих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях протягом 12 тижнів у дорослих амбулаторних пацієнтів із панічними розладами, з або без агорафобії. Початкова доза препарату при лікуванні панічних розладів у дослідженнях становила 37,5 мг/добу протягом 7 днів. Після цього пацієнти одержували фіксовані дози 75 або 150 мг/добу у одному дослідженні та 75 або 225 мг/добу у іншому дослідженні. Ефективність була також встановлена в одному довготривалому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні довготривалої безпеки, ефективності та попередження рецидивів, яке проводилося у паралельних групах у дорослих амбулаторних пацієнтів, які відповіли на лікування у відкритому режимі. Пацієнти продовжували одержувати ту саму дозу венлафаксину пролонгованого вивільнення, яку вони приймали наприкінці відкритої фази (75, 150 або 225 мг).
Серцева електрофізіологія
Відомо, що у спеціальному дослідженні QTc у здорових добровольців венлафаксин не подовжував інтервал QT у будь-якій клінічно значущій мірі при надтерапевтичній дозі 450 мг/добу (по 225 мг 2 рази на добу). Однак повідомлялося про випадки подовження QTc/TdP та шлуночкової аритмії, особливо при передозуванні або у пацієнтів з іншими факторами ризику подовження QTc/TdP (див. розділи «Особливості застосування», «Передозування» та «Побічні реакції»).
Фармакокінетика.
Венлафаксин екстенсивно метаболізується, в основному до активного метаболіту ОДВ. Середні значення періоду напіввиведення ± стандартне відхилення (СВ) для венлафаксину та ОДВ із плазми крові становлять 5±2 години та 11±2 години відповідно. Рівноважні концентрації венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 днів перорального багаторазового застосування препарату. Венлафаксин та ОДВ показують лінійну кінетику в рамках діапазону доз від 75 до 450 мг/добу.
Абсорбція
Щонайменше 92 % венлафаксину поглинається після застосування одноразової пероральної дози венлафаксину негайного вивільнення. Абсолютна біодоступність становить 40–45 %, що пов’язано з пресистемним метаболізмом. Після прийому дози венлафаксину негайного вивільнення максимальні концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові спостерігаються через 2 і 3 години відповідно. Після прийому дози венлафаксину пролонгованого вивільнення пікові плазмові концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові досягаються протягом 5,5 і 9 годин відповідно. При застосуванні однакових щоденних доз венлафаксину негайного вивільнення або пролонгованого вивільнення форма дозування пролонгованого вивільнення забезпечує повільнішу швидкість поглинання при однаковому ступені поглинання порівнянно з таблетками негайного вивільнення. Вживання їжі на біодоступність венлафаксину та ОДВ не впливає.
Розподіл
Венлафаксин та ОДВ при застосуванні препарату в терапевтичних концентраціях мінімально зв’язуються з білками плазми крові людини (27 % і 30 % відповідно). Об’єм розподілу венлафаксину в рівноважному стані становить 4,4±1,6 л/кг після внутрішньовенного введення препарату.
Біотрансформація
Венлафаксин піддається екстенсивному печінковому метаболізму. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин біотрансформується за участю ферменту CYP2D6 з утворенням свого основного активного метаболіту ОДВ. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин метаболізується за участю ферменту CYP3A4 з утворенням свого другорядного, менш активного метаболіту N-десметилвенлафаксину. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин є слабким інгібітором ферменту CYP2D6. Венлафаксин не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2C9 та CYP3A4.
Виведення
Венлафаксин та його метаболіти в основному виводяться нирками. Приблизно 87 % від дози венлафаксину виводиться із сечею протягом 48 годин у вигляді або венлафаксину в незміненому вигляді (5 %), некон’югованого ОДВ (29 %), кон’югованого ОДВ (26 %) або інших другорядних неактивних метаболітів (27 %). Середні значення ± СВ кліренсу венлафаксину та ОДВ у рівноважному стані в плазмі крові становлять 1,3±0,6 л/год/кг та 0,4±0,2 л/год/кг відповідно.
Особливі популяції
Вік та стать
Вік та стать пацієнта істотно не впливають на фармакокінетику венлафаксину та ОДВ.
Швидкі/повільні метаболізатори ізоферменту CYP2D6
Концентрації венлафаксину в плазмі крові у повільних метаболізаторів CYP2D6 вищі, ніж у швидких метаболізаторів. Оскільки загальна експозиція (AUC) венлафаксину та ОДВ аналогічна у повільних та швидких метаболізаторів, немає необхідності у різних режимах дозування венлафаксину для цих двох груп пацієнтів.
Порушення функції печінки
У пацієнтів із порушеннями функції печінки класу А за класифікацією Чайлда-П’ю (порушення функції печінки легкого ступеня) та класу В за класифікацією Чайлда-П’ю (порушення функції печінки помірного ступеня) період напіввиведення венлафаксину та ОДВ був подовжений порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Кліренс венлафаксину та ОДВ при пероральному застосуванні препарату був знижений, при цьому відзначався великий ступінь варіабельності цих показників у пацієнтів. Дані щодо застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня обмежені.
Ниркова недостатність
У пацієнтів, які перебувають на діалізі, період напіввиведення венлафаксину був подовжений приблизно на 180 %, а кліренс скоротився приблизно на 57 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, тоді як період напіввиведення ОДВ був подовжений приблизно на 142 %, а кліренс скоротився приблизно на 56 %. Пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня та пацієнтам, яким потрібен гемодіаліз, необхідна корекція дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Гіперчутливість до венлафаксину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Супутнє лікування незворотними інгібіторами моноаміноксидази (інгібітори МАО) протипоказано через ризик розвитку серотонінового синдрому з такими симптомами, як збудження, тремор та гіпертермія. Прийом венлафаксину не можна розпочинати протягом принаймні 14 днів після припинення лікування незворотними інгібіторами МАО.
Лікування венлафаксином необхідно припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії незворотними інгібіторами МАО.
Людям із порушеннями зору 